文|时代学校研究院
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近日，来自MD安德森癌症中心的三位著名端粒研究专家在顶级研究期刊《细胞》上发表了一篇综述，总结了端粒研究的历史和现状，突出了端粒功能障碍与衰老标志物的关系，并从端粒生物学的角度描述了端粒功能障碍如何扩增或驱动衰老过程及相关疾病的分子通路，促进了神经退行性疾病和癌症等与年龄相关疾病的发展。现整理如下，供读者参考。
1.端粒和端粒酶的研究历史
图1:人类端粒发现的时间表
二、端粒蛋白复合物和端粒酶复合物的作用
图2:脊椎动物的端粒/端粒酶复合体
端粒通过T环、鸟氨酸四分体结构和端粒结合蛋白牢固地结合在染色体3’端。端粒蛋白质复合物由六个蛋白质亚单位组成。端粒酶是一种端粒特异性末端转移酶，主要由端粒酶逆转录酶TERT、端粒酶RNA组分TERC和端粒酶相关蛋白组成。
端粒及其复合物的特殊结构可以抑制来自端粒末端的DNA损伤信号，阻止DNA修复程序通过重组或选择性非同源末端连接来融合末端，调节末端端粒酶的通路和活性，对基因组结构完整性和染色体稳定性具有重要作用。要实现上述所有功能，有赖于端粒结构的完整性和端粒长度的维持。
第三，端粒在衰老过程中的作用
本节介绍了端粒在衰老过程中的作用，并强调了端粒如何与衰老的其他特征相关联，驱动或进一步加重这些特征。
图3:端粒功能障碍和细胞老化特征之间的相关性
#细胞老化
在衰老过程中，端粒功能障碍是否以及如何激活低增殖间质组织的衰老需要进一步研究。推测活性氧诱导的端粒损伤会导致端粒功能障碍诱发病灶的产生，诱发衰老。
#干细胞衰竭
在TERT或TERC缺陷小鼠中，端粒侵蚀导致p53依赖的组织干细胞耗竭。除了维持端粒功能，TERT还可能通过上调Wnt途径影响组织干细胞。
#基因组不稳定性
衰老的一个标志是基因组不稳定，这可能导致干细胞衰竭和炎症。端粒功能障碍可加重染色体不稳定性。
#线粒体功能障碍
图4:端粒功能障碍损害线粒体功能和氧化防御，增加ROS和p53/PGC-1α/β信号通路的前馈环路
衰老过程中，线粒体功能下降，导致能量产生减少，细胞内活性氧增多。能量产生的减少会导致身体虚弱，活性氧的增加会导致细胞损伤，如DNA的8-氧鸟嘌呤碱基损伤。因此，端粒功能障碍导致线粒体功能下降，氧化应激途径激活，从而加速衰老。
#表观遗传异常
端粒和表观遗传学之间的相互作用体现在脱乙酰酶的调节上。端粒功能障碍通过激活p53抑制SIRT的表达。
此外，p53的激活还抑制了PGC1α/β的表达，进而调节线粒体中SIRT3、4和5的表达。p53的激活也会导致小RNA转录的上调，从而抑制非线粒体SIRT1、SIRT2、SIRT6和SIRT7的翻译。
#蛋白质失去稳定状态
端粒功能障碍对p53介导的SIRT1表达的抑制也随蛋白稳态而改变。在哺乳动物中，sirt1介导的去乙酰化热休克因子-1可以激活热休克基因的表达。
因此，端粒功能障碍引起的SIRT1的抑制和HSP70水平的降低可能会破坏应激时蛋白质的稳态和热休克反应。
#营养诱导障碍
端粒功能障碍对代谢的影响是由于其激活p53和抑制PGC1α和SIRT1的能力。由于p53介导的PGC1α/β及其下游效应物葡萄糖-6磷酸和磷酸烯醇式丙酮酸羧酸激酶的抑制，端粒功能障碍的小鼠不能将血糖水平维持在空以下。
此外，端粒功能障碍引起的线粒体损伤也会增加组织对糖代谢的依赖性，糖酵解的改善可能导致NAD/NADH比值的改变，进一步削弱SIRT活性。
#炎症
端粒功能障碍可以通过两种方式引发和维持炎症。首先，端粒功能障碍导致细胞衰老，刺激炎症因子如IL-6和TNF-α的产生和分泌。其次，端粒功能障碍导致染色体外片段的产生，通过激活环状GMP-AMP合成酶/干扰素基因刺激途径导致自噬细胞死亡。
最近的研究发现，端粒功能障碍与组织炎症有直接关系。
图5端粒功能障碍通过激活ATM/cABL/YAP1轴和驱动成熟IL18分泌来招募和增强T细胞和巨噬细胞并激活组织炎症
4.端粒和端粒酶在年龄相关性疾病和癌症中的作用
端粒功能障碍可导致广泛的组织干细胞衰竭、进行性组织萎缩、生殖细胞衰竭、生育力下降、适应性免疫受损、记忆力下降、伤口愈合延迟、应激反应降低、毛发变白和脱发增加、心脏功能减弱、骨结构减弱和癌症发病率增加。
许多研究表明，端粒功能障碍与衰老相关疾病有关。在皮肤、胃肠道、造血系统等高增殖组织中，端粒酶水平低，组织不断更新，导致端粒磨损严重，引发DNA损伤反应。但在低增殖组织中，如心、脑、肝等，ROS也会损伤端粒序列，久而久之会造成端粒磨损。
#炎症性疾病中的端粒功能障碍
端粒功能障碍可导致人类衰老过程中的炎症性疾病。端粒病是由端粒维持基因的生殖系缺陷引起的。在细胞水平上，端粒病的特点是骨髓造血干细胞耗竭、淋巴细胞免疫老化和肠道干细胞丢失。在组织水平，端粒疾病的特征是特发性肺纤维化、肝硬化和肾脏疾病的发病率增加，这些都与炎症增加有关。
即使没有基因突变，端粒缩短和损伤仍可能是影响老年人各种炎症性疾病的重要因素。在这种情况下，端粒功能障碍可能扩大并与疾病的主要驱动因素合作。
端粒功能障碍、端粒酶与癌症的关系
癌症是一种老年疾病。80岁时，每两个男人或三个女人中就有一个会被诊断出癌症。
上皮癌是老年人的主要癌症类型。端粒功能障碍是驱动老年人上皮癌的主要机制。在p53缺失的情况下，端粒功能障碍可以使本应死亡的细胞在染色体断裂事件中存活，从而促进癌症相关基因的扩增、缺失和转移。
抑癌基因p53的失活是人类上皮癌中最常见的事件之一，p53的状态可以决定端粒功能障碍是增强还是抑制癌症的发展。因此，端粒在肿瘤中的作用依赖于p53介导的DNA损伤信号和相关细胞检查点反应的完整性。
#端粒和端粒酶依赖的致癌机制
如上所述，端粒功能的丧失导致染色体的端到端融合，从而导致断裂-融合桥的循环，最终激活端粒酶抑制DNA损伤信号。端粒危象驱动染色体不稳定导致癌症，进而端粒酶的再激活导致肿瘤的恶性侵袭和转移。大规模测序表明，TERT启动子突变是人类癌症中最常见的非编码突变。
癌症端粒维持的替代机制
虽然端粒酶是癌症中最常见的端粒维持机制，但癌细胞也利用端粒酶依赖的重组介导机制，即端粒选择性延伸。ALT发生在5%-15%的人类癌症中，尤其是骨肉瘤和胶质母细胞瘤，通常与预后不良有关。
5.端粒/端粒酶在衰老、癌症和潜在治疗中的作用
图6端粒/端粒酶在衰老、癌症和潜在治疗中的作用
端粒酶催化修复疗法可以作为一种潜在的抗衰老策略。这种疗法的最佳应用可能是通过短暂的端粒酶诱导修复端粒，同时避免触发端粒酶的完全激活。
此外，似乎一些小分子也可以激活TERT，如TA-65和组蛋白去乙酰化酶抑制剂，尽管作用机制尚不清楚。此外，增加端粒酶水平的激素药物达那唑和5a-二氢睾酮以及靶向TERC稳定性的药物可能为端粒疾病提供新的治疗选择。
不及物动词观点
目前，端粒领域仍有许多问题有待阐明，如阐明端粒酶表达和活性的调控机制，TERT的非典型功能，以及端粒功能障碍与炎症、纤维化、退行性疾病等病理过程的相互作用等。
无论端粒功能障碍是罪魁祸首还是唯一参与者，端粒在人类疾病中起着至关重要的作用。因此，相关机构应鼓励开发和严格测试端粒酶激活剂抵抗衰老和年龄相关疾病的功效，并评估有效端粒酶抑制剂对晚期癌症的治疗效果。
对端粒和端粒酶的研究可能有助于我们战胜一种对每个人来说都不可避免的致命疾病:衰老。
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