在大脑发育过程中，产生神经元和胶质细胞的神经干细胞被称为“放射状胶质神经干细胞”。在大脑中，rNSC有两个增殖区，其中一个是海马DG区。近年来，虽然科学界一直对成年期神经再生现象提出质疑，但并没有降低这一领域的热度，反而受到了广泛关注。

海马DG区有兴奋性颗粒细胞、苔藓细胞、抑制性神经元和星形胶质细胞等多种细胞成分，构成了独特的干细胞生态位微环境。不出所料，这些干细胞小生境信号可以调节海马体的神经再生。

2012年，约翰·霍普金斯大学医学院细胞工程研究所神经科学系的宋娟发现，表达白蛋白中间能量的神经元调节海马神经再生。

然而，一种叫做胆囊收缩素的中间神经元在海马DG中高度表达，释放抑制性神经递质GABA和神经肽CCK。

2020年9月1日，已经获得北卡罗来纳大学教堂山分校教学职位的宋娟继续之前在《神经元杂志》上的工作，进一步揭示了神经肽CCK是如何通过作用于星形胶质细胞来调控放射状胶质神经干细胞的增殖和分化的。

来自参考。3:病毒载体工具标记CCK神经元

研究人员通过使用Cre酶依赖病毒工具结合CCK-Cre工具小鼠，解决了离靶标志物CCK的长期问题。化学遗传学技术激活CCK神经元后，DG脑内rNSC呈现明显去极化，放电频率增加。以往的研究表明，CCK受体在海马DG区高表达，因此阻断了CCK受体，去极化消失。然而，阻断CCK受体并不影响CCK神经元的激活，这表明rNSC的去极化不依赖于抑制性神经递质，而是依赖于CCK受体信号。

CCK神经元的慢性激活会引起干细胞小生境的改变？通过钙成像记录系统，研究人员发现CCK神经元的激活并没有引起颗粒细胞的活性，而是显著降低了苔藓细胞的神经元活性，直接增加了星形胶质细胞的活性，这也依赖于CCK受体信号。

来自参考。3:通过光纤钙成像记录海马星形胶质细胞的钙离子活性

根据实验结果，它们对星形胶质细胞的进一步特异性激活也能促进rNSC的去极化。药理手段阻断星形胶质细胞信号通路后，这种去极化消失。因此，星形胶质细胞中存在与rNSC相关的“黑盒”。其中，星形胶质细胞释放的胶质递质——D-丝氨酸和谷氨酸最有可能。这一推测随后得到证实:通过阻断谷氨酸受体，去极化作用明显减弱。

其实没那么简单！结果表明，谷氨酸受体激活MAPK/ERK1信号通路，促进rNSC增殖和分化。这样，原本静止的rNSC被星形胶质细胞释放的胶质递质激活，促进神经干细胞的稳定增殖和分化。

用病毒沉默CCK表达后，活化的星形胶质细胞数量增加，但rNSC向神经干细胞的增殖和分化减少。单细胞测序结果显示，CCK沉默后富集表达的差异基因主要是与A1型星形胶质细胞相关的炎症因子。正是这些炎症阻碍了rNSC的增殖和分化。

总的来说，本文揭示了神经肽CCK对星形胶质细胞的“双面”作用:

CCK的增加促进星形胶质细胞谷氨酸递质的释放，从而增强MAPK/ERK1信号，促进神经干细胞的稳定增殖和分化。但CCK的降低促进了星形胶质细胞的活化，炎症因子的释放阻碍了神经干细胞的“进展”。

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