说到乙肝的治疗，我们不禁要说到罗康贤和罗老，他们不仅是全国的“时代楷模”“道德楷模”，也是优秀的流行病学家，是乙肝治疗领域的领军人物。
罗康贤治疗了64年的几十万患者；他75岁开始写博客，过了老年就“折腾”学习电脑，开了一个关于乙肝知识的博客，为患者答疑解惑。如今，博客访问量突破1300万，他已经成为“网络名人”的爷爷，深受患者的尊敬。这位被网友和患者亲切称为“罗老”的老先生，被授予第六届全国道德模范荣誉称号，受到了国家领导人的亲切接见。
一根太豆罗康仙
根据罗康贤博客案例的经验分析，结合相关专业知识和患者治疗经验，总结出乙肝病毒耐药的原理、抗病毒时机、抗病毒药物、耐药的治疗方法及日常复查等诸多问题。
根据罗康贤博客的案例经验，乙肝治疗的时机是什么？什么时候应该治疗和观察？这是一个复杂的问题，但不难判断。我们转向运营管理的思维来看待这个问题。在这种思维下，我们可以把乙肝同志分为四种状态，包括两种不同的免疫耐受状态和两种不同的非免疫耐受状态。
在讨论之前，按照这个思路，我们应该重新定义两个概念，免疫耐受和携带
免疫耐受是指病毒同时具有S抗原和E抗原，免疫系统不主动消灭这种病毒，而是和平共处。按照这个定义，第三年携带者属于免疫耐受，而第三年携带者由于病毒没有E抗原，不再属于免疫耐受。携带状态是指不会产生实质性肝损害的状态。人体本身是一个动态平衡的系统。即使没有乙肝，肝细胞也会一直处于自然死亡和再生修复的动态过程中。只要肝细胞的自我修复能够平衡肝细胞的死亡，从而没有实质性的肝损伤，就可以认为是处于携带状态，而不是绝对的非肝损伤状态，这就叫携带。按照这个定义，会有两种情况:初级携带和初级携带。即使晚辈携带不再免疫耐受，仍处于携带状态。
乙肝病毒示意图
我们来看看乙肝的四种状态，看看抗病毒的时机
1.1首先是免疫耐受
大太阳，肝功能正常，病毒含量高，b超正常，无肝癌家族史。这种免疫耐受状态不建议抗病毒结论。原因如下：
在这种状态下，免疫损伤很少发生，但由于病毒在肝细胞中的过度表达，实际上会在一定程度上发生肝细胞损伤，并不是我们通常认为的完全无害。但是这些损伤会形成实质性的肝脏损伤吗？这是不确定的。大多数年轻人可以承受这种程度的肝损伤，而不会积累实质性的肝损伤。这群人可以算是带菌者。但是，仍然会有一小部分人，尤其是老年人，会受到一定程度的实质性肝损伤。这方面的一些数据，可以参考罗老关于耐受期处理的说明，这里不做详细描述。由此可见，这类免疫耐受人群存在一定的肝损伤风险，因此持续有效的抗病毒治疗一定优于非抗病毒治疗。
“持续有效”的杀毒。免疫耐受的人能有效抗病毒吗？在香港，在免疫耐受期，男高音和tenon的大戟已用于临床治疗。让我们看看结果。
在免疫耐受期，tenor是抗病毒的，192周后只有55%的人DNA低于69IU/mL。这是三年半来最强效、耐药性最低的核苷类药物的结果，如果把数据换成其他核苷类药物，情况会更糟。而且，如果病毒数量一直保持，换成其他药物，尤其是拉米这样耐药率高的药物，耐药风险将不堪设想，无法接受。也就是说，在免疫耐受期，实际上不可能实现“持续有效”的抗病毒。这里得出一个有趣的结论，目标是对的，但具体操作是不可执行的；持续有效的抗病毒治疗在免疫耐受方面肯定优于非抗病毒治疗，但在免疫耐受期没有持续有效的抗病毒治疗手段。强制抗病毒治疗可能效率低下，甚至导致耐药性。在这种情况下，从运营管理的角度，只能得出这种免疫耐受状态不建议杀毒的结论。
1.2二是免疫耐受
大太阳，肝功能正常，病毒含量高，b超正常，有肝癌家族史。这也是一种免疫耐受的状态，但与上述相比，又多了一个肝癌家族史。这种情况下，建议积极抗病毒，使用高效抗病毒药物，降低耐药风险。
正是这种肝癌家族史导致风险急剧增加。三代之内出现肝癌甚至其他癌症，会让癌变的概率飙升，这是一种无解的现象。有肝癌家族史甚至可能会增加癌变的概率而不致硬化。用通俗但不精确的话来说，癌变比其他人更有风险，甚至携带者可能在没有硬化的情况下直接癌变。在癌症风险的压力下，免疫耐受抗病毒的低效率和耐药风险可以忽略，因此建议在这种情况下积极抵抗病毒，但由于上述有效抗病毒手段的限制，只建议采用tenor抗病毒方法，这样可以尽可能增加疗效，降低耐药风险。
1.3第三种是非免疫耐受状态
大三阳，肝功能异常，转氨酶高的状态加上其他诱因排除在外，也就是我们通常所说的后辈发病。毫不犹豫，直接杀毒。
1.4第四种
小三阳，肝功能正常，病毒阴性，无纤维化，属于携带状态，无需治疗。
小三阳、病毒阳，或病毒含量高，或肝功能异常，或有一定纤维化，甚至年龄偏大等因素打破携带平衡，都需要抗病毒治疗。我们可以根据具体情况判断治疗的紧迫性，选择治疗时机。早抗肯定比晚抗好，延迟到G2S2一定要抗。
小三阳，之前有人说小三阳没有免疫耐受是因为没有E抗原，也就是说不管肝功能多少，抗病毒治疗小三阳都不会出现免疫耐受治疗的低效率，所有小三阳都可以用抗病毒有效治疗，这是不正确的。这时，是否需要治疗就涉及到携带的概念。
满足以下四个条件之一，罗康贤老给出的具体小三阳抗病毒红线可以果断抵制
1.经过两次病毒检查，即使转氨酶没有升高，也是“小三阳性”肝炎。
2.经过两次四次方的病毒检查，40岁以上的男性患者可以确诊。
3.多次病毒检测呈阳性，谷氨酰胺酶重复检测超过60个月的患者可以确诊。
4:肝穿刺炎症2级，纤维期2级以上即可确诊。
目前我国乙肝抗病毒治疗的一线和二线药物如下:
拉米夫定是首个能有效控制乙肝病毒的核苷类药物，其疗效相当于病毒量级的5倍，可以投保，副作用最小的核苷类药物归为B类药物，可以安全受孕；但年耐药率达20%，不建议初次用药使用单一药物。Lamy现在主要用于短期用药，比如孕晚期的短期抗病毒；或者开始用阿德福韦酯治疗。米拉抵抗后，需改用替诺福韦、TAF或协和式联合阿德，或双协和式继续治疗。
阿德福韦酯，最弱的核苷类单药，对应4个病毒目，可以投保，不建议怀孕，两年耐药率1.6%，有一定的肾毒性；因此，不作为一线药物使用，不建议用于初始治疗。但由于价格最低，耐药难度大，经济不理想的同志可以初步服用单药阿德巴约，比单药拉米或蒂比更好。阿德巴约的药效太弱，建议每三年检查一次高敏DNA，确定病毒控制状态。如果没有得到有效控制，请考虑换药，在抗病毒的同时防止硬化的风险。使用阿德巴约时，需要定期检查肾功能。阿德巴约抵抗，可以换协约国或男高音继续治疗；
二线核苷类药物替比夫定相当于病毒量的6倍，可以投保。乙类药物可以安全受孕但不能母乳喂养，两年耐药率25%。Tibby是副作用最大的单核苷类药物，可能引起肌酸激酶升高，抑制和干扰相结合可能诱发神经炎症。蒂比死于肌溶解症。由于其耐药性高、疗效普遍、副作用大，不建议使用替比进行抗病毒治疗。如果使用，请注意检查肌酸激酶。Tibby主要用于不能获得男高音但需要全程抗病毒治疗的孕妇的抗病毒治疗。Tibby抵抗，可以使用tenor、TAF、double entente或entegaard继续治疗；
恩替卡韦，一线强效核苷类药物，对应7个病毒目。它是中国市场上最强的单药，副作用最小，可以投保。初次治疗五年耐药率为1.2%。男性和女性都没有明确的妊娠损害病例，因此不能仅用于拉米夫定耐药患者。国内首次治疗的首选；
疗效最强的单药替诺福韦对应8倍病毒量级，肾毒性轻微，不能投保。可用于拉米特Buades协约国耐药患者，B类药物可安全受孕。目前尚无明确认定的单纯乙肝耐药病例，是乙肝控制的完美解决方案。
TAF，第二代替诺福韦酯，与替诺福韦具有最强的抗病毒功效。副作用仅为富马酸替诺福韦酯的十分之一，完美解决了替诺福韦的副作用问题。TAF可显著改善患者骨骼和肾脏的实验室参数，ALT水平恢复正常的患者比例较高。。目前中国、老挝、印度没有仿制药，价格也不贵。
“替诺福韦简称为TDF。新版替诺福韦中文名长，商品名多，我不记得了。它简称TAF。也是吉利公司开发的。原版可以在香港买，一瓶4000港币，可以用一个月。现在东南亚的老挝、缅甸等国家生产仿制品。我看过老挝的药和说明书，觉得很靠谱。当然最好在印度买仿版的hepbest，欧美的患者在印度买仿制药。"
TAF是慢性乙肝治疗的未来，所有患者门诊4年后都会使用TAF。洛克说。
与几种抗病毒作用相比:
TAF=蒂诺>恩特>阿德>比提=拉米；拉米的耐药率高于替比，但替比监测副作用的频率高于拉米，两者并驾齐驱。就我个人而言，我更喜欢拉米比蒂比更强。
干扰素在这里不做评估。干扰是一种作用不稳定、有效率极低、副作用多、不可控的药物。在这个过程中，各种数据的监控更加频繁，这就要求更高的专业性。它基本上是一种疗效和副作用都依赖于面部的药物，所以不能和核苷类药物相比。
干扰的好处是回收率为10%，纯属赌博，属于买卖不离手、愿赌服输的毒品。
罗康贤接受了采访
3如何进行抗病毒治疗
3.1替代初始化，或直接替代安全第一
首选一线药物，即协和式或男高音抗病毒或TAF。这是罗康贤博客中乙肝治疗的第一原则，是为了用药的安全性，即预防耐药，进而达到长期稳定。
在中国，一般首选恩替卡韦，因为现在恩替卡韦的价格稍微高一点，还没有被医保覆盖。TAF在国内毕竟还没有乙肝上市，医保也报销不了，所以贵，便宜买也麻烦。如果男高音和TAF以后方便的话，可以直接用男高音或者TAF初始化。
恩德培启动治疗流程:
第0步:开始治疗前。肝功能必须定期检查。
“大三阳”的ALT至少应在80以上，其他原因引起的转氨酶升高应排除在外。如果转氨酶更高或更高的时间更长，抑制病毒复制会更有效；
“小三阳”可以高于60，但会在4 ~ 6个月内反复上涨
肝硬化患者只要病毒阳性，肝功能正常，就需要抗病毒治疗
第一步:服用核苷类药物6-12个月后，“大三阳”和“小三阳”肝炎必需的DNA转阴。
这是预防耐药的关键。但目前国内的DNA检测并不敏感，即使DNA检测阴性，少数病毒也会复制，存在耐药的可能。
第二步:核苷类药物耗尽病毒后，E抗原转阴性，使病毒无法检测，肝功能正常，变成“小三阳”。
第三步:“小三阳”继续使用核苷类药物，直到病毒几乎耗尽，S抗原转阴，出现S抗体。
3.2怎么能抗？
首次使用核苷类药物的“三大阳”患者；
拉米夫定耐药率高:拉米夫定治疗1年，耐药率20%
阿德福韦一年内不会耐药:阿德福韦1-5年的耐药率依次为0、1.6%、3%、8%和12%；
拉米耐药增加阿德福韦酯耐药率:拉米夫定耐药后一年阿德福韦酯耐药率为9%。
拉米夫定耐药增加拉米夫定耐药率:拉米夫定耐药加阿德福韦后，阿德福韦在1 ~ 3年的耐药率分别为3.2%、8.8%和18%
拉米耐药增加恩替卡韦单用耐药率:拉米夫定耐药被一片恩替卡韦替代。由于它们的交叉耐药性，恩替卡韦在1至5年内的耐药性分别为6%、15%、36%、47%和51%。
恩替卡韦的初始耐药率极低，大多数人不会对恩替卡韦产生耐药，部分人可能起效较慢。
到目前为止，男高音对简单的乙型肝炎没有抵抗力，TAF也没有抵抗力。
3.3如何预防耐药？
直接选择抗病毒活性最强、初始耐药率最低的男高音或协奏。如果DNA检测反弹到二次方以上，就认为是耐药，需要加药或者换药。
如何应对拉米达双重耐药？
如果DNA反弹不高，可以:1)直接用男高音或者TAF；独自一人；2)或者Lamy+Ade维持，拉米夫定可以抑制一组对阿德福韦耐药的病毒；阿德福韦可以抑制一组对拉米夫定耐药的病毒，用两种不交叉耐药的药物控制另一种病毒。
如果DNA量太大:1)直接分开男高音或TAF；；2)或双恩替卡韦转DNA阴性，再切换回Lamy+Ade，两种药物分别控制另一种耐药病毒。在这种情况下，不可能长期把阿德巴约加到恩德培，因为恩德培比布阿德强得多，阿德巴约也不能长期保护恩德培不受耐药性的侵害，这是一种不正规的做法。
单一耐药治疗:
拉米抵抗:改变男高音或TAF，或拉米+阿德，或改变拉米+阿德后两个协约国的DNA
阿德巴约抵抗:为了协约
恩德培抵抗组织:塞蒂农还是TAF
3.4如何检查？
0)防病毒前:
大三一年查两次肝功能+dna，一年查一次肝功能和dna。
肝功能+dna每年定期检查3-4次，两年半一次，每年至少做一次b超。
1)开始杀毒后:
肝功能和+DNA每3个月检查一次。
从病毒连续两次转阴开始，每六个月检查一次肝功能+DNA+两个半。
男高音或协奏的启动基本上没有阻力。
如果其他药物初期出现耐药，而病毒反弹水平不是很高，需要立即加药换药。
需要进行的其他检查:
1)B超应视情况每半年或每年进行一次
2)两个半月，每六个月一次或一年一次，视情况而定
3)AFP应视情况每半年或每年放宽一次
检查其他药物的副作用:
1)替比夫定可引起肌溶解，因此应定期检查CK
2) Ade可能有男高音一样的肾毒性，需要每半年检查一次血磷+肾功能
3)拉米和恩特无特殊副作用，应定期检查。
4)泰诺，肾功能异常，β2MG升高
3.5如何停药和应对反弹？
罗老的撤军例子:
“我选择吃药已经10年了+表面抗原已经低于100单位+HBV DNA被检测
停药后每1-3个月用COBAS法检测DNA，10例“三大阳性”患者中8例HBV DNA在1年内恢复；五位“小三阳”患者在半年内相继复阳。
HBV DNA超过20 IU/ml后，立即再次服药，但停药未成功，并未完全反弹。
按照上面总结的治疗方法，罗老尝试着停药:
1)金牌
2)银牌，服药10年左右，表面抗原100以下，COBAS DNA 20以下
回弹处理方法:
1个月、3个月、6个月、9个月、1年做DNA COBAS检测，如果DNA>20，立即恢复用药
罗老再次重申，乙肝病毒抗病毒治疗不能随意停药，核苷类抗病毒药物只能抑制病毒复制而不能杀死病毒。停药后病毒会反弹，导致肝炎再激活甚至肝衰竭，需要长期服用。
目前治疗一般采用一线口服抗病毒药物。在使用一种核苷类药物的过程中，不能随意更换其他核苷类药物，否则可能影响疗效，引起乙肝病毒多药耐药变异。因此换药也必须由肝病专科医生根据你的病情、用药情况、检测结果等进行综合分析。，来决定是否需要换药，以及换药后是否会对你更有利。
用药期间，要遵医嘱按时复查，是判断疗效、掌握病情进展、监测不良反应的重要手段。正常情况下，肝功能、b超、甲胎蛋白每3-6个月复查一次，每年复查一次HBsAg定量。
