他汀类药物是治疗血脂异常和防治动脉粥样硬化性心血管疾病的重要药物,但包括患者和少数医生在内的许多人都担心其不良反应。那么,他汀类药物的安全性如何?
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欧洲动脉粥样硬化学会共识组通过总结分析2000-2017年的文献,认为长期他汀类药物治疗非常安全,临床相关不良反应风险很低,心血管获益远远大于不良反应风险。
他汀类药物相关肌肉症状
他汀类药物相关肌肉症状是临床实践中遇到的主要不良反应。
图1与他汀类药物治疗相关的不良反应的相对患病率
一项研究发现,安慰剂对照随机双盲阶段,SAMS发生率为0.1%~0.2%,而当患者知道自己正在服用他汀类药物时,SAMS发生率为7% ~ 29%;它预示着“诺切博效应”的存在,而所谓的SAMS可能是主观的不良反应。
表1关于SAMS的主要信息
对葡萄糖稳态的影响
他汀类药物与空患者的腹部血糖水平轻微升高有关。一项包括13项随机对照试验的荟萃分析显示,他汀类药物治疗可以每1000名患者增加1例糖尿病,但也可以预防5例首发心血管事件。由于不考虑多次复发事件,这种益处被低估了。
另一项涉及5个RCT和4万名稳定型冠心病或ACS患者的荟萃分析最近显示,高强度他汀类药物治疗使糖尿病风险增加12%,而心血管疾病风险降低16%。换句话说,每增加一个糖尿病患者就可以预防3.5个心血管事件。
有证据表明,他汀类药物影响葡萄糖稳态,但糖尿病的风险非常小。尽管这种效应被认为是一种类似药物的效应,但最近的研究发现情况可能并非如此。普伐他汀和匹伐他汀对糖尿病患者和非糖尿病患者血糖参数的影响是中性的。然而,在这一点上仍然缺乏面对面的研究。
关键信息
来自RCT和基因研究的一致证据表明,他汀类药物与新发糖尿病风险的适度增加有关,但每1000名接受治疗的人可以预防5起新的心血管事件和1起新的糖尿病。
患有代谢综合征或糖尿病前期的人发生此类不良反应的风险更高,但不服用他汀类药物的人发生糖尿病的风险更高。
在大多数研究中,糖尿病的诊断是基于HbA1c >6.5且无症状的实验室检查。这种基于HbA1c水平与糖尿病的相关性需要进行长期发病率和死亡率的随访。
应该向患者保证,他汀类药物在预防心血管疾病方面的益处远远超过血糖升高的潜在风险,尤其是在HbA1c升高的个体中。
认知功能
他汀类药物是否与认知功能改变有关是一个相对复杂的问题。FDA认为,没有证据表明他汀类药物会增加痴呆、轻度认知障碍或认知功能下降的发生率。尽管如此,他汀类药物的说明书已被修改,纳入了认知副作用,如记忆丧失和意识混乱,但FDA强调,他汀类药物对心血管的益处超过了上述可能的不良反应。
关键信息
他汀类药物对认知功能没有不良影响。
当他汀类药物联合依泽替米贝或PCSK9抑制剂用于达到非常低的LDL-C水平时,没有迹象表明对认知功能有任何不良影响。
孟德尔随机分析支持低LDL-C水平与阿尔茨海默病、血管性痴呆、任何痴呆或帕金森病的风险没有因果关系的发现。
对肾功能的影响
除亲水性普伐他汀和瑞舒伐他汀外,其他他汀类药物在肝脏代谢,在肾脏消除。KDIGO指南为慢性肾病患者的血脂管理提供了建议。最近的荟萃分析表明,他汀类药物治疗可以降低慢性肾病患者的心血管风险,尤其是轻度肾病患者。
关键信息
他汀类药物与临床上明显的肾功能恶化无关。
对于使用强效他汀类药物治疗的严重肾功能不全患者,根据估计的肾小球滤过率降低肾小球滤过率可能是谨慎的。
不能排除他汀类药物有肾脏保护作用,值得进一步研究。
对肝功能的影响
1.肝酶升高
在服用任何一种他汀类药物的患者中,0.5%~2.0%的患者转氨酶略有升高,通常在治疗开始后3个月内。然而,该数据与安慰剂组之间没有显著差异,安慰剂组不太可能具有临床相关性,通常会短暂增加。临床上显著的转氨酶升高很少见,约为1/10万。阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀具有明显的量效关系。
对于脂肪肝或非酒精性脂肪肝引起的ALT轻度升高的患者,他汀类药物治疗不会导致肝病恶化。最近一项涉及12万多名慢性肝病患者的荟萃分析也显示,他汀类药物可能降低肝脏失代偿、死亡率和门静脉高压症。
然而,对于活动性乙型肝炎病毒感染的患者,在血清AST、ALT、GGT、总胆红素和ALP水平正常之前,不应开他汀类药物。
2.药物性肝损伤
他汀类药物相关的特异性肝损伤很少见。自20世纪90年代末以来,尽管他汀类药物处方有所增加,但美国FDA不良事件报告系统的数据库并未发现他汀类药物的使用增加了致命或严重的肝损伤。根据美国国家脂质学会他汀类药物肝安全性工作组的研究,他汀类药物引起的肝毒性非常罕见。
3.肝酶监测
目前的证据不支持在他汀类药物治疗期间常规和定期检测肝酶,因此不建议在无症状患者中检测肝酶。事实上,如果通过常规定期检测发现ALT、AST或GGT水平升高,医生可能会减少或停用他汀类药物,从而增加患者发生心血管事件的风险。
如果出现提示肝毒性的症状,如异常疲劳或乏力、食欲不振、腹痛、尿暗、皮肤或巩膜黄色染色,则检测肝功能是合理的。如果ALT>3 ULN,应停用他汀类药物。在推断肝酶升高是由他汀类药物引起之前,应考虑其他潜在原因。
关键信息
在服用他汀类药物的无症状患者中,单纯轻度ALT升高没有临床意义。对于脂肪肝或非酒精性脂肪肝引起的ALT轻度升高的患者,他汀类药物治疗不会加重肝病。
临床意义明确的他汀类药物引起的肝损伤非常少见,可能是他汀类药物的类似作用。
定期检测肝酶是不合理的。
有肝毒性症状的患者应进行肝酶检测。
脑溢血
RCT的证据表明,他汀类药物治疗可以降低缺血性中风的风险。一些研究发现,他汀类药物治疗会增加脑出血的风险,但尚未得到证实。
关键信息
他汀类药物可以降低缺血性卒中的风险,LDL-C水平每降低1 mmol/L,风险降低26%。
SPARCL研究显示,既往有卒中史的患者服用他汀类药物后出血性卒中略有增加;然而,RCT分析、队列研究和病例对照研究并未证实LDL-C减少与脑出血风险增加之间的联系。
有脑血管疾病史的患者不需要改变他汀类药物治疗。
白内障
与他汀类药物治疗和白内障相关的报道主要来自观察数据和有限的临床前研究,但许多随机对照试验没有发现它们之间的任何相关性。
关键信息
他汀类药物与白内障发展无关。
白内障患者不需要改变心血管预防策略。
图2长期他汀类药物治疗的获益风险比
长期他汀类药物治疗的心血管益处远大于潜在风险。欧洲动脉粥样硬化学会共识小组指出,公众对他汀类药物的不良反应过于担忧,部分原因是媒体报道。事实上,他汀类药物非常安全。
附表:他汀类药物药理比较
注:从左至右,亲脂性降低;括号中的数字表示次级代谢途径或转运蛋白。
伊美通节选:Franois Mach,Kausik Kray,Olov Wiklund,等。他汀类药物治疗的不良反应:感知与证据——关注葡萄糖稳态、认知、肾和肝功能、出血性中风和白内障。欧洲心脏杂志。2018;39: 2526-2539.