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引导阅读
科学研究是对未知世界中复杂问题的理性探索。但问题本身并不区分学科，问题的解决离不开跨学科的合作。今天，跨学科的重要性日益突出。科学界虽然不为是否应该相交而困惑，但为如何推进而困惑。
由于交叉学科通常需要“跨界”，实现与不同领域科学家的交流与合作往往没有固定的模式和方式，在实际工作中会造成诸多障碍。
北京大学化学与分子工程学院陈鹏教授希望更多的人了解并参与跨学科研究。以一部化学家推动生命科学研究的历史，展示了当前科学前沿的自然交汇与融合，以及未来我们将解锁哪些可能性。
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陈鹏
北京大学化学与分子工程学院教授、博士生导师，化学生物学系主任。2019年化学新材料领域“科学探索奖”获得者。
获奖原因:肯定他在活细胞化学工具开发和蛋白质正交激活方面的成就，支持他对新一代蛋白质检测测序技术的探索。
生物正交化学
生物正交化学
生物系统中可能发生的化学反应，不会干扰内源性生命过程。生物正交反应使得在体内原位研究生物分子成为可能。
想象一下，我们来到一个灯光昏暗的操场。我们能做些什么来观察体育人在做什么？
同样的道理，在过去，科学家们试图在不干扰细胞正常生命过程的情况下，观察和理解活细胞中无法直接看到的“运动状态”，如蛋白质和核酸。
为什么不应该干扰细胞的正常生命过程？
因为一种物质在系统中起什么作用，只能在生命系统中原地观察。生命系统由生物大分子、代谢小分子和各种离子相互交织、相互作用构成。
如果我们把这些物质分开，往往很难判断它们是否能发挥作用。
传统的生物学方法和技术往往难以研究这些问题。在这个过程中，基于化学思想的研究技术和干预方法脱颖而出，产生了化学生物学这一交叉学科。
作为化学生物学的核心内容之一，这里我将以推动生命科学研究的化学反应的发展为例，展示化学和生物学是如何通过科学问题的研究实现交叉合作的。
生物正交反应的前世今生
说到化学反应，人们首先想到的可能是实验室和工厂中的各种催化反应，或者是植物叶片、动物和人体中从自然界进化而来的各种生化反应。
但有一种化学反应，是科学家在实验室设计或开发的，但可以在活细胞等生理环境中进行，且不干扰生命过程，这种反应被称为“生物正交反应”。
“正交”这个词并不常见，意思是“不干涉”。活细胞是一个非常脆弱的生命系统，引入其中的化学反应需要适应常温、常压、水相和中性pH值等特殊环境，不损伤或干扰其中的生物分子。
这是一种新的生物标志物报告方法，它利用生物有机体的生物合成系统将某些化学分子组整合到目标生物分子中。
类似于给人们穿上荧光跑鞋在操场上有趣地奔跑，科学家们可以不受干扰地观察生活系统的每一个动作。
在这一原理的指导下，化学家对生物大分子的认识经历了合成、体外分析和体内标记的不断进化过程。
随着生物正交反应的引入和发展，我们可以通过活细胞内的化学反应对生物大分子进行荧光标记，甚至实时激活其功能，从而为生命科学的研究开辟了一条新的途径。
生物正交反应的广阔前景
说到这里，大家可能更关心的是:当我们为生物分子穿上荧光跑鞋，会发生什么神奇的变化？
首先，我们可以看得更清楚。随着生物正交反应和超分辨荧光成像技术的结合，许多具有优异荧光性能的染料可以用于生物大分子的体内、动态和超分辨成像，推动了生物成像技术的进步。
其次，它将在癌症诊断和治疗中发挥重要作用。
正是因为我们不断掌握生物大分子的动态化学修饰原理，才会有机会从这些大分子的化学修饰中分析出生理和病理效应，从而实现癌症的早期诊断。
比如我的导师，芝加哥大学的何川教授，通过高特异性的酶促反应和点击化学的结合，实现了对一种新的核酸表观修饰——5-羟甲基胞嘧啶的高选择性标记、富集和检测。
未来我们可以比较5hmC在整个人类基因组中的分布和含量，找出健康人和癌症患者的区别，从而实现癌症的早期筛查。
通过生物正交反应，我们可以定点高效地将抗体和小分子药物连接在一起，让无法识别癌细胞的小分子药物获得靶向癌细胞的能力，精准“轰炸”癌细胞，而不是像传统化疗药物那样互不区分。
这些都是目前学术界已知的方向。在我看来，生物正交反应将继续推动甚至改变生命科学和医学的研究模式，其背后的创新理念一直激励和启发着我思考重要的科学问题和挑战。
众所周知，DNA的检测和测序带来了生命科学研究和医学诊断的变革。但由于蛋白质不能像DNA那样通过聚合酶链式反应进行扩增，因此对蛋白质序列和含量的检测相对落后。
蛋白质作为生物功能的主要执行者，参与了几乎所有的生命活动，生物在遗传和表观遗传水平上的变化和调控往往需要通过蛋白质水平的变化、翻译后修饰和相互作用来实现。
因此，灵敏、准确的蛋白质检测和测序技术将为此类生物大分子的科学研究带来革命性的影响，促进人类健康的相关研究和疾病的检测与治疗。
鉴于阻碍蛋白质准确检测的根本原因之一是无法进行PCR扩增反应，我认为通过化学反应直接扩增蛋白质分子是解决这一问题的潜在途径。
2019年，《自然-化学》出版十周年之际，杂志主编在年初邀请我对未来化学领域面临的挑战性问题进行评估。
因为一直在思考“蛋白PCR扩增”这个难题，所以就评论了这个问题。然后，我进一步思考了解决这一科学挑战的策略，并在此基础上完成了2019年“科学探索奖”的申报计划。
陈鹏出席2019年“科学探索奖”颁奖典礼
未来几年，我希望在“科学探索奖”的支持下，与学生和合作伙伴一起探索和开发新一代的蛋白质扩增和检测技术。
“我觉得是压力比较大。我一路走来并不顺利。我经历过风风雨雨。我不必过分强调我的获奖经历。”当被问及如何看待过去的荣誉时，陈鹏一再强调这一点。
根据传说，他是一个彻头彻尾的工作狂，周末和晚上都在工作。课题组大组会议每周日上午召开，与团队交流最新学术动态和文献。他说，现在是大家集思广益的时候，即使在疫情期间，周末组织会议的习惯也从未被打破。
01
问:如果有50%的机会取得重要成就，有100%的机会取得进步，你更倾向于哪个方向？
答:科学研究中没有可以量化的概念。要是有就好了。我们会设定长期目标和短期目标，把长期目标拆分成短期目标一个一个实现，但方向肯定是明确的。
我给学生一个长短结合，既能保证他们分阶段进步，又能让他们意识到还有一个更基础、更重要的科学问题等着他们。
02
问:会不会在某个方向或阶段做不到？
答:经常有。短期失败的概率很高，尤其是在我们做交叉研究的领域，往往没有现成的模式可以走下去，因为太前沿了，这是没有人做过的事情。另一个挫折是，当我们计划时，我们估计这个成就会有意义，但当我们做到时，我们发现我们的估计是错误的。
所以，挫折是常有的事，这也是为什么我说要对研究感兴趣，要有一颗平常心，一定要做一个乐观的人，否则坚持不了这么多年。此外，我还得鼓励学生，因为他们经验较少，遇到挫折时可能会更加悲观。
03
问:去年8月，你参加了科学探索奖的最后答辩。你的经历和你过去参加的活动有什么不同吗？
答:有些不同。他们更注重“探索”这个词。一是你的关心是否足够前沿和重要；二是你要说清楚:为什么这样的问题都是你解决的？具体来说，要搞清楚自己以前的基础，科学问题的分析角度，独特的思路。陪审团非常重视你对问题的理解和分析，以及你独特的见解和解决方案。
当时他们问我:研究方向可行性如何？我说我不完全确定，因为这不是一个稳定的研究方向。我也坦然明白，获奖的初衷是为了有机会深入到以前不敢做的方向，去尝试一下。
04
问:答辩结束后，你有把握获奖吗？
我真的没有这个。因为化学这么大的传统学科有很多优秀的科学家，包括在防守过程中，我知道我前后都是非常优秀的球员。
当时，我的心是不确定的。
05
问:近十年来，北京大学化学与生物系发展迅速。除了师资、设备等硬件的升级，你认为还有哪些因素？
答:我认为应该强调的一点是同事之间的合作精神。近年来，几位非常年轻的教授回国后成长了。除了他们顶尖的培训背景，我们之间还会有PI午餐会，自由讨论研究内容，然后他们在此基础上无缝合作。
比如我们经常一起指导研究生。去年，我和同事在《自然》杂志上发表了一篇文章。这个想法是在文章第一作者接受我的同事的指导和讨论时产生的。
目前科研问题往往需要多角度、多手段研究，一个人很难做到。所以我认为合作是我们取得快速进步的原因。
06
问:做了十几年研究，如何保持这种热情？
首先，你必须热爱它。科研已经融入我的血液，成为一种爱好。就像有些人喜欢玩游戏，有些人喜欢看电影一样，我不会觉得累。这是我毕生的追求。
在外人眼里，我们是在日复一日地看文献，做研究，枯燥无味。事实上，情况并非如此。探索未知世界每天都会面临新的问题，需要你不断有新的想法和应对方法。这不是一个重复的任务。
07
问:这个问题可能有点远。你会希望你以什么形式被记住吗？
我没有这个。与历史相比，每个人精力和创新能力的黄金时期是有限的，也就是在40岁左右达到顶峰。
所以，我很珍惜现在这个阶段，期待多做一些“从板凳到床边”的研究，无论是药物还是检测方法，让更多人受益。
08
问:你认为化学生物学处于什么阶段，它的终点在哪里？
a:最后呢？没有尽头。我觉得化学生物学现在正处于一个快速崛起的时期，人们对它的了解越来越深，也有更多的人愿意从事这个跨学科的研究。
判断一个学科是否有生命力，我觉得要看它能不能解决问题。现实生活中有太多的问题等着我们去解决。例如，即使是最基本的过敏问题，目前人类也没有很好地理解。人类面临的问题一直存在，甚至有所增加。比如新冠肺炎疫情暴露了很多免疫方面的问题，所以这个学科没有最终的终点。
“科学探索奖”是为在mainland China、港澳地区全职工作的45岁及以下青年科技工作者设立的公益性奖项。腾讯基金会创始人、腾讯公司董事长兼CEO马、北京大学教授饶毅等与著名科学家、、何华武、吴、、陈士毅、张、石、高文、、程泰宁、谢晓亮、潘建伟等携手合作。启动资金由腾讯基金会提供。
目前，2020年的申报工作已经启动，感兴趣的申请人可以登陆“科学探索奖”官网
在https://www.xplorerprize.org/.注册
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