孙彦刚，博士，1995年至1999年就读于北京大学生命科学学院，获生理学和生物物理学学士学位。1999年至2004年就读于北京大学生命科学学院，获生理学博士学位。2004-2008年和2008-2012年期间，他在美国圣路易斯华盛顿大学和德克萨斯大学健康医学中心担任博士后研究员。2012年8月至今，任中国科学院上海生命科学研究所神经科学研究所研究员、研究团队负责人。孙彦刚博士的研究兴趣主要在于感觉信息加工的神经环路机制。

疼痛是人和动物感知机体内外环境变化和威胁的重要方式，对维持个体生存和健康具有重要作用。然而，慢性疼痛给患者带来巨大的痛苦，严重影响患者的生活质量，是临床亟待解决的重要问题之一。深入分析疼痛信息处理的神经机制，将有助于寻找慢性疼痛治疗的新靶点。

瘙痒是一种不愉快的感觉，通常会引起抓挠行为。皮肤病、肝病等患者。经常有慢性瘙痒症状，而伴随的难以抑制的长期抓挠行为会导致严重的皮肤和组织损伤。慢性瘙痒常引起睡眠障碍，严重影响患者的生活质量。瘙痒的机制尚不清楚，导致治疗慢性瘙痒的药物开发严重滞后。因此，瘙痒机制的研究已成为医学和神经科学领域的热点之一。

2017年以来，孙彦刚课题组陆续发表多篇论文，在止痒止痛领域取得重要进展。

1.2017年8月18日，《科学》在线发表了孙彦刚课题组题为《瘙痒感中枢回路》的研究论文。本研究采用光遗传学、药理学遗传学、体内光纤钙成像、脑电生理等技术手段，分析瘙痒信息传递的神经环路机制。这项研究发现，瘙痒通过脊髓传递到臂旁核，从而诱发抓挠行为。本研究首次揭示了从脊髓到大脑的重要环路，为进一步揭示瘙痒信息处理的内环机制，探索慢性瘙痒的治疗方案提供了重要依据。

2.2018年9月28日，《神经科学杂志》发表了一篇关于中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元在瘙痒治疗中的活性和功能的研究论文，由孙彦刚课题组完成。通过在体光纤记录、多通道电生理记录和光遗传操作等手段，发现在开始抓挠后，中脑腹侧被盖区的多巴胺能神经元表现出兴奋性增加，这种兴奋性反应是持续抓挠所必需的。该研究揭示了多巴胺系统参与瘙痒信息加工的调节机制，为进一步研究慢性瘙痒的治疗和干预方法提供了新的视角。

3.2018年12月14日，Neuron发表了题为《中脑导水管周围灰质慢激肽阳性神经元通过下行通路促进瘙痒-抓挠循环》的研究论文，由孙彦刚课题组完成。通过在体电生理记录、在体光纤记录、药理学遗传和光学遗传操作等手段，发现中脑导水管周围灰质内存在一组快速激肽表达神经元，通过下行环路调控脊髓水平的瘙痒信息加工，促进抓挠行为的产生。本研究揭示了瘙痒感觉下调的细胞和神经环路机制，为慢性瘙痒的治疗提供了新的思路。

4.2019年12月5日，《美国国家科学院院刊》在线发表了题为《局部和长期抑制投射调节脊髓GRPR阳性神经元》的研究论文。这项研究是由孙彦刚的研究小组完成的。本研究利用光遗传学和膜片钳电生理记录技术，深入分析了瘙痒信号通路上脊髓局部环路和延髓长程环路的门控机制。

5.2020年6月10日，“eLife”发表题为《外源性和内源性阿片类药物对介导炎性疼痛的不同神经元群的镇痛作用》的研究论文，由神经科学研究所孙彦刚课题组完成。结合2020年5月在线发表在《神经病学公报》上的研究，本研究揭示了MOR在不同类型神经元在阿片镇痛和阿片依赖中的作用，为进一步阐明阿片作用机制和完善阿片类药物的应用提供了重要依据。

6.2020年7月9日，《Neuron》发表题为《臂旁核直接将脊髓上行的疼痛信息传递到丘脑核而不是杏仁核》的研究论文，由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心孙彦刚课题组、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室完成。本研究阐明了长距离传递疼痛相关信息和诱导保护行为的细胞和神经环路机制。

科学:瘙痒从脊髓传递到大脑的重要环节

近年来，脊髓水平瘙痒信息处理的分子和细胞机制已被深入了解。然而，瘙痒信息是如何从脊髓传递到大脑的还不清楚。这是瘙痒感研究领域的核心问题之一。为了解决这个核心问题，孙彦刚的研究团队研究了脊髓水平的瘙痒细胞如何将瘙痒信息传递给大脑。先前的研究发现，脊髓中有一类瘙痒细胞表达胃泌素释放肽受体。孙彦刚的研究团队发现，这些神经元并不直接向大脑传递瘙痒信息。

图1脊髓-臂旁核环参与瘙痒信息传递。脊髓电生理记录示意图。电生理记录显示光诱导兴奋性突触后电流。上图黑色表示加入拮抗剂后电流减小，下图为统计图。光遗传学抑制脊髓向臂旁核的投射，减少组胺引起的抓挠行为。c为36分钟内的抓挠行为，黄色区域的数据点为黄色激光抑制的抓挠行为。实验组eNpHR3.0明显低于对照组，D为统计结果。在组胺模型中，纤维光学钙成像记录的臂旁核神经元兴奋性与抓挠行为相关。将实验组和对照组的腺相关病毒表达注入臂旁核。药物遗传学抑制臂旁核对瘙痒引起的抓挠行为的影响。上图为实验流程图，下图为抑制臂旁核可显著降低组胺和氯喹诱发的抓挠行为。

由于臂旁核在瘙痒信息处理过程中被激活，他们推测脊髓中的这些GRPR阳性神经元可能通过与一类直接投射到臂旁核的神经元形成突触连接，间接向大脑传递瘙痒信息。为了验证这一假设，他们构建了具有GRPR神经元的转基因小鼠，并表达光敏通道。脊髓中的光激活GRPR阳性神经元可以在投射到臂旁核的细胞中诱导兴奋性突触后电流。这表明脊髓中的GRPR阳性神经元可以通过激活投射到臂旁核的神经元间接将瘙痒信息传递到臂旁核。

那么从脊髓到臂旁核的通路真的参与瘙痒信息处理吗？通过用光遗传学技术操纵从脊髓到臂旁核的环的活动，他们发现抑制这个环可以减少由瘙痒引起的抓挠行为。孙彦刚的研究小组进一步研究了臂旁核在瘙痒信息处理中的作用。通过体内光纤钙成像、细胞外电生理记录等技术，他们发现臂旁核细胞在瘙痒诱发的抓挠过程中活性显著增加。此外，他们还从行为层面证实，抑制臂旁核也可以减少瘙痒和抓挠行为。这表明臂旁核对于瘙痒引起的抓挠行为确实是必要的。

图2瘙痒信息从脊髓到大脑的传递路径示意图。脊髓中介导瘙痒信息的GRPR神经元通过兴奋性突触将瘙痒信息传递给脊髓投射神经元，再由这些兴奋性投射神经元传递到臂旁核的脑区。

该研究首次揭示了从脊髓向大脑传递瘙痒信息的远程神经回路，证明臂旁核是瘙痒信息处理回路中的关键节点，进一步阐明了该脑区在慢性瘙痒和过敏性瘙痒中的重要作用。该研究为进一步分析瘙痒信息在大脑中的加工方式奠定了基础，为寻找潜在的治疗靶点提供了新的方向。

这项工作主要由博士生穆迪、邓娟在孙彦刚研究员的指导下，在课题组其他成员的积极参与和第四军医大学李辉教授的大力协助下完成。这项工作得到了中国科学院战略试点科技项目、国家自然科学基金、青年千人计划和中国科学院百人计划的支持和资助。

JNS:加深对神经调节系统调节瘙痒感觉机制的理解

瘙痒会引起抓挠，而慢性瘙痒患者过度抓挠会导致严重的皮肤损伤。了解瘙痒感觉调节的脑机制对慢性瘙痒的治疗具有重要意义。神经调节系统在调节和控制包括瘙痒感在内的许多感觉信息处理中起着重要作用。先前的研究表明，通过药理学方法系统地操纵多巴胺受体1型或2型将影响啮齿动物和灵长类动物的抓挠行为。然而，抓挠过程中多巴胺能神经元的具体活性变化和功能仍不清楚。

为了在抓挠过程中实时监测中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元的活动变化，孙彦刚课题组记录了小鼠的抓挠行为，同时在体内通过光纤记录的方式记录了多巴胺能神经元的群体活动。研究人员发现，抓挠开始后，多巴胺能神经元群体明显兴奋。

为了进一步确定单个多巴胺能神经元的反应，研究人员通过结合体内电生理记录和光遗传学激活来识别单个多巴胺能神经元，并同时记录其活性和动物的抓挠行为。结果表明，大多数多巴胺能神经元表现出兴奋性反应，而部分神经元受到抑制。为了验证多巴胺能神经元兴奋性变化在维持抓挠中的作用，研究人员在抓挠开始后，使用光遗传学方法特异性抑制多巴胺能神经元。这导致抓挠持续时间的显著缩短，这表明多巴胺能神经元兴奋性的增强是抓挠持续的必要条件。为了进一步探索多巴胺能神经元调节瘙痒感觉的神经回路基础，研究人员同时记录了伏隔核下游多巴胺能纤维的活动和抓挠行为。

图例:注射病毒，植入纤维，同步记录多巴胺能神经元群活动和抓挠行为。标记区:VTA，中脑腹侧被盖区。氯喹抓挠后，VTA多巴胺能神经元表达的GCaMP6s的荧光强度增加，而EYFP的强度没有变化，表明抓挠后多巴胺能神经元的活性增加。体内记录的光激活多巴胺能神经元的自发动作电位与光诱导动作电位相似。抓挠后多巴胺能神经元的活动变化。抑制多巴胺能神经元显著缩短抓挠后的抓挠时间。

结果表明，伏隔核外侧壳多巴胺纤维的激活程度最高，表明该区域的多巴胺投射可能参与了瘙痒信息的调节。在这项研究中，孙彦刚课题组成功揭示了瘙痒引起的抓挠行为中中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元的活动变化，揭示了这种活动对于抓挠动作持续性的必要性。这项工作加深了我们对神经调节系统调节瘙痒感觉的信息机制的理解，为进一步研究慢性瘙痒的治疗奠定了基础。

这项工作主要由孙彦刚课题组博士生袁磊完成，梁同玉和邓娟在这项研究中发挥了重要作用。这项工作得到了国家自然科学基金和中国科学院战略试点科技项目的支持。

神经元:瘙痒向下调节的细胞和神经环路机制

先前的研究表明，中脑导水管周围灰质和瘙痒感之间有很强的相关性。此外，这个脑区在疼痛的向下调节中也起着重要作用。然而，中脑导水管周围灰质对瘙痒感觉的调节及其机制尚不清楚。因此，孙彦刚的研究小组研究了中脑导水管周围灰质在调节小鼠瘙痒感觉中的细胞和神经环路机制。

在这项研究中，研究人员探索了中脑导水管周围灰质神经元在瘙痒引起的抓挠行为中的活动变化，发现该脑区神经元的电活动与瘙痒引起的抓挠行为有很强的相关性。进一步研究证实，中脑导水管周围灰质中存在一类表达速激肽的兴奋性神经元。杀死或抑制这些速激肽神经元可以显著减少瘙痒引起的抓挠行为。相反，中脑导水管周围灰质速激肽神经元的激活可以在没有外周瘙痒刺激的情况下诱导强烈的抓挠行为。此外，速激肽神经元对瘙痒感觉的作用是通过调节脊髓中特异性胃泌素释放肽受体阳性神经元产生的。

图例:瘙痒感觉下调的细胞和神经环路机制示意图。中脑导水管周围灰质内存在一组快速激肽表达神经元，通过下行环路调节脊髓水平瘙痒信息加工，从而促进抓挠行为的产生。药理学和遗传学激活的速激肽神经元诱导小鼠自发抓挠行为。

在这项研究中，孙彦刚的研究团队揭示了中脑导水管周围灰质通过向下正反馈调节瘙痒信息加工的机制，发现该脑区的速激肽神经元对于瘙痒时“痒-抓”恶性循环的产生非常重要。因此，大脑中的这组速激肽神经元是遏制“痒-挠”恶性循环、治疗慢性瘙痒的潜在靶点。该研究有望改变解决慢性瘙痒问题的思路，提示对大脑中负责瘙痒信息处理的神经元进行干预可能是治疗慢性瘙痒的新方法。

这项工作主要由孙彦刚课题组的高正润博士、陈文珍、刘明哲完成，课题组其他成员积极参与，神经内科研究所研究员徐晓洪、广州医科大学教授万丽大力协助。这项工作得到了国家自然科学基金和中国科学院战略试点科技项目的支持。

PNAS:瘙痒门控机制的最新研究进展

脊髓背角表达胃泌素释放肽受体的神经元在瘙痒信号处理中起重要作用，但这些神经元如何受到脊髓局部和延髓长期抑制环的调节尚不清楚。

图例:脊髓内GRPR+神经元受局部和长程环路调节示意图脊髓背角GRPR+神经元接受RVM GALAIN+和γ-氨基丁酸神经元的抑制投射。杀死脊髓背角甘丙肽+神经元后，瘙痒信号通路的门控功能被破坏，小鼠的瘙痒行为增加。RVM:延髓腹内侧区，5-ht:5-羟色胺，GRPR:胃泌素释放肽受体。

结合光遗传学和膜片钳电生理记录，研究团队发现脊髓背角一个抑制性中间神经元亚群-甘丙肽阳性神经元与脊髓背角GRPR+神经元形成抑制性突触连接，在门控GRPR+神经元依赖性瘙痒信号传递中起关键作用。激活小鼠脊髓背角的甘丙肽+神经元可抑制各种瘙痒剂诱导的抓挠行为，但不影响小鼠的疼痛行为杀死这些神经元可增强瘙痒剂诱导的抓挠行为。此外，脊髓中的GRPR+神经元也接受来自延髓腹内侧区的抑制性输入和5-羟色胺输入。因此，局部抑制环和长期抑制投射都可以直接控制GRPR+神经元的活动，进而在脊髓水平上门控瘙痒信号的处理。本研究深入分析了瘙痒信号通路中脊髓局部环路和延髓长程环路的门控机制。

该研究由孙彦刚研究员指导，博士生刘明哲和陈晓军是论文的共同第一作者。同时，课题组的梁同玉、王蒙、张鑫炎、李青等也做出了重要贡献，并得到了孙强研究员、李玉琢助理研究员的大力协助。共焦成像、荧光显微成像等相关工作均在神经科学研究所光学成像平台上完成。感谢、向丹、陈、、在数据采集和分析方面的帮助。这项工作得到了国家自然科学基金和上海市重大项目的资助。

ELife:阿片镇痛的新机制

在众多的疼痛治疗方法中，阿片类药物早在几千年前就被用于镇痛，成为临床常用的最有效的镇痛药物。然而，阿片类药物的长期使用受到许多严重副作用的限制。目前，阿片镇痛的神经机制尚不完全清楚，因此有必要深入研究阿片类药物的镇痛机制，以开发副作用小的新药。

外源性和内源性阿片类药物通过作用于广泛表达于神经系统的μ阿片受体而发挥镇痛作用。为了分析外源性和内源性阿片类药物的作用机制，研究人员采用“先敲除再原位恢复MOR表达”的实验策略，具体研究了MOR在不同类型神经元阿片镇痛中的作用。研究发现，外源性阿片类药物通过作用于谷氨酸兴奋神经元的MOR而具有镇痛作用。体内释放的内源性阿片类药物通过作用于γ-氨基丁酸抑制神经元中的MOR来缓解慢性炎性疼痛。

研究人员进一步阐明了MOR在外周、脊髓和脊髓上水平表达的镇痛功能。在脊髓水平，脊髓背角神经元表达的MOR主要介导急性疼痛时吗啡镇痛，但不参与内源性阿片镇痛。此外，脊髓兴奋性神经元和抑制性神经元中的MOR在疼痛调节中具有相反的功能。脊髓兴奋性神经元中MOR的激活导致镇痛效应，而脊髓抑制性神经元中MOR的激活导致疼痛敏感性。研究人员还发现，在臂旁核中表达的MOR与吗啡在炎性疼痛中的镇痛作用有关。本研究表明，内源性和外源性阿片类药物通过不同的靶点发挥镇痛作用。结合2020年5月在线发表在《神经病学公报》上的研究，本研究揭示了MOR在不同类型神经元在阿片镇痛和阿片依赖中的作用，为进一步阐明阿片作用机制和完善阿片类药物的应用提供了重要依据。

图注：阿片镇痛机制的模型图。 图例:阿片镇痛机制模型图。

在孙彦刚研究员的指导下，该研究主要由脑与智能卓越中心博士生张鑫炎博士、窦彦农博士完成，课题组的袁磊、李青、朱燕静、王蒙等也做出了重要贡献。本项目得到了国家自然科学基金、上海市和中国科学院的资助。

神经元:疼痛信息处理的神经环路机制

近年来，脊髓水平疼痛信息处理的分子和细胞机制取得了突破性进展。然而，关于疼痛信息是如何从脊髓传递到大脑的，人们知之甚少。这限制了我们对大脑中与疼痛信息处理相关的神经回路的深入分析。

以往的研究表明，脊髓投射神经元将躯体感觉信息传递到多个脑区，包括丘脑、中脑导水管周围灰质、孤束核和臂旁核。利用病毒示踪法，研究人员发现小鼠单侧脊髓的投射神经元同时投射到同侧和对侧臂旁核，这与上行脊髓投射到其他脑区的对侧投射方式有很大不同。动物在局部受伤或出现炎症反应后，往往会表现出保护性的舔舐行为。

利用药理学遗传学和光遗传学方法，研究人员研究了同侧脊髓-臂旁核环在炎性疼痛诱导的保护性舔舐行为中的作用。他们发现，抑制同侧脊髓-臂旁核环可以显著减少炎性疼痛引起的舔舐行为，但抑制对侧脊髓-臂旁核环对相关舔舐行为没有影响。与上述结果一致，激活同侧脊髓-臂旁核环可诱导舔行为，而激活对侧环不能诱导舔行为。研究人员进一步发现，大部分在臂旁核接受脊髓输入的神经元表达速激肽I型受体。此外，Tacr1阳性神经元可被各种伤害性刺激选择性激活，在疼痛信息处理中发挥关键作用。

先前的研究推测臂旁核可能将躯体感觉信息从脊髓传递到杏仁核。与以前的推测不一致，这项研究发现，接受脊髓输入的臂旁核细胞与丘脑板核而不是杏仁核中的神经元形成直接的兴奋性突触连接。这些结果表明，同侧脊髓-臂旁核环直接将疼痛相关信息从脊髓传递到丘脑板核，而不是杏仁核。本研究揭示了疼痛相关信息在脊髓上行传递的细胞和环路机制，为进一步研究疼痛相关信息加工环路的可塑性和调控机制奠定了基础。

传说:同侧脊柱臂旁核环直接将上行脊髓的疼痛信息传递到丘脑核，而不是杏仁核。脊髓投射神经元同时投射到对侧和同侧臂旁核。大多数接受脊髓输入的臂旁神经元分布在臂旁背外侧核，这些神经元主要投射到丘脑板核，与杏仁核有少量连接。接受脊髓输入的臂旁核内少量神经元分布于臂旁核腹外侧。

该研究主要由邓娟博士在中国科学院大脑与智能卓越中心孙彦刚研究员的指导下完成。实验室成员、林俊凯、、、王作出了重要贡献，得到了脑智卓越中心研究员的大力支持。该项目得到了中国科学院、国家自然科学基金和上海市的资助。

参考文献:

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由brainnews编辑部组织，

来源:

1.中国科学院神经科学研究所官网

2.中国科学院神经科学研究所关伟