间质性肺炎是一种由多种原因引起的肺间质炎症和纤维化疾病，包括病因已知的ILD病、特发性ILD病、肉芽肿性ILD病和其他罕见的ILD病。肺纤维化是一种慢性、进行性和纤维化的肺部疾病，可导致肺功能不可逆的下降。18% ~ 32%的ILD患者可发展为进行性纤维化间质性肺炎，引起肺纤维化，导致肺功能下降和高死亡率。
北京协和医院风湿免疫科赵燕教授在“2020年中国医师协会风湿免疫分会年会”上分享了“关注间质性肺炎进行性纤维化表型”专题报告。风湿科专门为读者提取精华。让我们一起回顾一下这份精彩报告的重要内容。
为什么关注PF-ILD？
赵燕教授首先分享了关注进行性肺纤维化表型的原因。过敏性肺炎、结节病、自身免疫性ILD、特发性非特异性ILD和未分类的特发性ILD都可能发展为PF-ILD。在自身免疫性ILD，约1/3的结缔组织病相关间质性肺炎可能发展为进行性纤维化表型，而类风湿关节炎相关间质性肺炎和系统性硬化症相关间质性肺炎更容易发展为进行性纤维化表型，分别占40%和32%。
不同类型的PF-ILD有不同的病因。常见原因包括免疫性疾病、炎症、过敏、感染、衰老等。不同病因引起的肺纤维化预后也不同。如肺纤维化早期，结节病、过敏性肺炎患者预后较好，甚至治疗后可治愈；然而，特发性肺纤维化患者的损伤往往是不可逆的。CTD-ILD患者的预后相对复杂，有些患者无需治疗即可好转，有些患者免疫治疗后可好转甚至痊愈，但有些患者即使在积极治疗后仍继续进展为肺纤维化，结局与IPF相似。
研究发现，不同病因引起的肺纤维化在晚期可能有共同的机制，共同的下游通路被激活并维持复杂的相互作用，导致成纤维细胞激活分化为肌成纤维细胞，进一步促进纤维化。结构变化和纤维化环境形成前馈回路，导致持续纤维化。
赵岩教授表示，如果能阻断成纤维细胞和肌成纤维细胞的形成和功能，就有可能阻断肺纤维化的发生和发展。
因此，已接受治疗但病情仍在恶化的非IPF纤维疾病患者亚组被归类为PF-ILD进行进一步研究。目前，PF-ILD的定义主要来自两方面的研究，但其在汉语中的精确统一定义还有待进一步制定。PF-ILD的主要表现为进行性肺纤维化、呼吸系统症状恶化和肺功能持续下降。
图1。PF-ILD的定义
赵岩教授表示，由于不同类型的ILD有共同的因素和表征，可能采用同样的方法进行干预，这也是提出这种表型的意义所在。
肺纤维化的机制
肿瘤坏死因子factor-╹、转化生长因子、血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子及其信号级联反应在肺纤维化的发生发展中起着重要作用。抑制这些因子的表达可以减少肺纤维化的发生。
图2。肺纤维化的机制
TGF-β1是主要的纤维化因子，可刺激成纤维细胞的增殖和聚集，诱导肺成纤维细胞转化为肌肉成纤维细胞，导致细胞外基质在肺中异常沉积。此外，半胱氨酸组织蛋白酶能抑制成纤维细胞向肌肉成纤维细胞的转化；TGF-β可增加胱抑素c的表达，减少cat的降解，加速肺纤维化的形成。PDGF能在体外刺激成纤维细胞的增殖和趋化。PDGF-B在PF动物模型中上调，抑制其表达可减缓肺纤维化进程。
受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶在与上述纤维化因子相关的信号转导途径中发挥重要作用。受体酪氨酸激酶包含配体结构域、跨膜结构域和酪氨酸蛋白激酶结构域。当VEGF、PDGF等生长因子与配体结合时，刺激酪氨酸激酶的活性，并与三磷酸腺苷结合使其自身磷酸化，从而激活下游信号通路，促进细胞增殖和表型转化。酪氨酸激酶抑制剂抑制受体酪氨酸激酶活性，阻断VEGF、PDGF等生长因子信号通路，减缓细胞生长和转移，降低微血管密度和成纤维细胞活化，进而减缓肺纤维化进程。
赵岩教授认为，肺纤维化的机制复杂，目前知之甚少。目前，成纤维细胞和肌成纤维细胞的来源仍有许多问题有待进一步研究。因此，肺纤维化是一个非常重要的领域，值得大家关注。
PF-ILD的治疗进展
最后，赵燕教授介绍了不同类型PF-ILD的治疗方法。目前临床上主要采用抗炎和抗纤维化的方法治疗各种类型的ILD。IPF患者主要采用抗纤维化治疗，SSc-ILD患者主要采用抗炎治疗，其中免疫抑制剂有效。PF-ILD患者主要采用抗纤维化联合免疫抑制剂治疗。
图3。不同类型ILD的治疗
根据病情的严重程度，PF-ILD可分为三种类型:轻度、中度和重度。轻中度患者在抗纤维化治疗前需要抗炎治疗，重度患者在决定是否采取抗炎治疗前需要抗纤维化治疗。但目前有一种趋势，即无论PF-ILD患者的病因如何，只要其纤维化图像为蜂窝状、支气管牵拉征、网格状阴影，就会采用抗纤维化治疗。
图4。肺纤维化影像学
随着对PF-ILD发病机制的进一步探讨，其治疗方法也更加多样化。目前常用的治疗方法包括抗炎药物、抗氧化剂、抗纤维化治疗、抗细胞因子治疗和抗凝治疗。过去常用糖皮质激素、免疫抑制剂等抗炎药物治疗，但大剂量使用有一定的副作用。近年来，抗纤维化和抗细胞因子治疗方法备受关注，其应用也越来越广泛，如吡非尼酮、奈达尼、TNF-α抑制剂、TGF-β抑制剂等。，可抑制肺纤维化过程中的促纤维化因子，减缓纤维化进程。PF-ILD的机理是复杂的、异质的。赵岩教授认为，结合不同的抗纤维化治疗机制，抗纤维化治疗和免疫治疗将是ILD抗纤维化治疗未来的希望。
摘要
目前PF-ILD死亡率较高，其发病机制尚不完全清楚。尽管抗纤维化和细胞因子治疗具有快速缓解疾病的优势，但PF-ILD的治疗仍然是一个主要的医学问题。希望临床医生更加重视PF-ILD表型，继续克服困难，探索新的治疗方法，造福患者。
