约翰逊
座谈会x
从事新药研发！学习所有与新药相关的知识！药学领域的小学生！
2019年全球药品销售Top100品种中，有4个品种有多发性骨髓瘤适应症，分别是来那度胺、达拉图木单抗、泊马明、硼替佐米；以上四个品种占据了多发性骨髓瘤的广阔市场份额，靶点、药物种类、治疗方法已初步稳定；在此背景下，XPO1抑制剂成功完成靶点和品种验证，以全新的作用机制进入多发性骨髓瘤市场，受到高度关注；而且国内一家新创企业德琪医药已经获得了大中华区相关品种的开发权，所以这个标的及其抑制剂的未来前景就更值得细细品味了！
一个
XPO1~ 靶和信号通路
核输出蛋白1是高尔基体的组成部分，也是核运输的重要受体之一，在肿瘤细胞中高表达。作为一种泛素化的核转运受体，它可以结合疏水性核转运信号蛋白或核糖核酸。
在细胞核中，XPO 1和RanGTP与含NES蛋白结合形成稳定的核转运复合体，通过XPO 1与核孔蛋白的相互作用穿过核孔复合体的中央通道。RanGTP进入细胞质后，在RanGAP的作用下水解为RanGDP，去核转运复合物解聚释放蛋白质。PS:具有核穿梭功能的肿瘤相关蛋白包括P53、P21、P73、P27、IκB、FOXO、BCR-ABL和拓扑异构酶ⅱ。当这些蛋白定位于细胞核时，可以有效抑制细胞的生长和存活，而当XPO1过表达时，则过度定位于细胞质中，失去抑癌功能，从而促进肿瘤细胞的生长和存活。
XPO1介导的特异性蛋白核转运不仅与各种癌症如血癌白血病、淋巴瘤、多发性骨髓癌和实体瘤如乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、肝癌和胰腺癌有关，还与皮肤伤口愈合、痤疮、自身免疫性疾病和神经退行性疾病有关。
图1.1 xpo 1 ~核输运机制
2
2019年唯一上市的药物/Selinexor
虽然靶向XPO1的抗癌理念是20年前提出的，但直到近5年，许多口服、低毒、高效的XPO1抑制剂才陆续进入开发阶段，目前市场上唯一的药物是由Karyopharm Therapeutics研发的Cellini。2015年获得多发性骨髓瘤孤儿药资格，2019年通过加速审批获FDA批准用于治疗四线后复发/难治性多发性骨髓瘤
PS:目前用于新冠肺炎临床试验的开展~
三
全球药物研究形势
目前全球已进入临床开发阶段的XPO1抑制剂品种，除已上市的Selinexor外，大部分来自Karyopharm Therapeutics有限公司，主要包括Eltanexor、Verdinexor、BIIB-100；，已进入二期临床阶段；还有坎巴斯公司的Felezonexor。以上品种，除了Selinexor适应症~多发性骨髓瘤外，还引入了流行性感冒、肌萎缩侧索硬化等适应症。
综上所述，除了上市的Cellini Cable，以及其公司的Eltancxor、Verdincxor、BIIB-100外，KPT-127、KPT-214、KPT-251、KPT-276也是同一时期开发的，它们的结构非常相似，如下图所示。除上述结构外，雷帕霉素b类似物、ratjadone、Valtrate、PKF050-638、CBS9106等结构也作为XPO1抑制剂用于早期研发。
图3.1文献报道的一些选择性SINE抑制剂
四
来说说开发公司“国外/Karyopharm Therapeutics”&“国内/德琪医药”
1.国外/核药物疗法
官网介绍:Karyopharm Therapeutics成立于2008年，总部位于马萨诸塞州，专注于创新药物的开发。技术平台为SINE技术，适应症选择为血癌、实体瘤；核转运机制研究10多年，已有1个品种获得FDA批准上市，4个候选药物进入临床开发，拥有自己的商业化管理团队。
图4.1核药疗法代表性品种Cellini官网信息，
2.国内/德琪医药
官网介绍:德琪医药是一家扎根中国、面向亚太、布局全球的综合性生物医药公司，集新药研发、临床研究、药物生产和营销于一体，专注于为中国、亚太其他国家和地区以及全球患者提供新机制的创新抗肿瘤治疗。2017年4月，全球新药龙头辛集成为德琪医药长期战略合作伙伴，投资德琪。自成立3年以来，德琪医药已获得7项临床批准，6项创新药物在研，10项跨区域临床试验正在亚太地区开展，并与12项临床和临床前创新药物建立了丰富的产品管线。
参考文献:
多发性骨髓瘤靶向XPO1介导的核输出的临床意义。临床淋巴瘤、骨髓瘤和白血病2018年5月。https://doi.org/10.1016/j.clml.2018.03.003
下一代XPO1抑制剂在血液系统恶性肿瘤中显示出改善的疗效和体内耐受性。白血病，1-9岁。doi:10.1038/leu.2016.136
罕见癌症的遗传和药理综合问诊。自然通讯| 7:11987 | DOI:10.1038/ncomms 11987
依赖XPO1的核出口是KRAS突变型肺癌的一个可药弱点。大自然。doi:10.1038/nature19771。
多发性骨髓瘤:当前进展和未来方向。临床淋巴瘤、骨髓瘤和白血病2019年5月。https://doi.org/10.1016/j.clml.2019.03.025.
癌症核输出抑制剂的临床翻译。癌症生物学研讨会。http://dx.doi.org/10.1016/j.semcancer.2014.04.005
https://www.karyopharm.com/pipeline/
http://www.antengene.com/ch/aboutus-team.php
药理日期
核转运抑制剂抗肿瘤临床转化的研究进展。中国肿瘤生物治疗杂志
一种治疗多发性骨髓瘤的新药——核输出蛋白XPO-1抑制剂赛利尼索。肿瘤药学2019
立即解锁您的手持专业工具！
