序

在最后一期中，边肖带领大家学习了多学科团队合作专家的观点和想法。本期我们将讨论头颈部肿瘤的最佳诊断和治疗模式。如何探索不同类型头颈部肿瘤的最佳诊疗模式？什么样的诊疗模式是最优的？让我们回到默克癌症日，在孙艳教授、杨玉坤教授讲授的《头颈癌最佳诊疗模式探索》中找到答案。

一、以患者为中心的头颈部肿瘤最佳诊疗模式——孙艳教授

局部晚期头颈部鳞状细胞癌的治疗通常以治愈为目标。在保证患者长期生存的前提下，可以实现局部控制、器官保存和生活质量。根据NCCN 2019年指南，治疗路径总结如下图1所示:

1.大剂量顺铂联合放疗是非手术标准治疗

大剂量顺铂加放疗是非手术标准治疗。93项临床研究17346例患者的Meta分析显示，与单纯手术/放疗相比，患者5年生存率可提高6.5%，与手术/放疗+诱导化疗相比，可提高3.5%。

然而，未能接受最小累积剂量≥200 mg/m2的顺铂可能会对患者的临床结果产生负面影响，仅接受一个化疗周期的患者的总生存率明显低于接受至少两个周期的患者。

前瞻性研究和回顾性研究发现，72–91%的患者未能接受最小累积剂量为3-5的顺铂，顺铂的毒性风险和禁忌症限制了其临床应用。就年龄而言，有许多患者不能用大剂量顺铂完成同步化疗。

2.大剂量顺铂联合放疗的替代治疗

目前大剂量顺铂+放疗的替代治疗方案主要有卡铂+5-FU+放疗、顺铂周方案+放疗、西妥昔单抗+放疗6种。

卡铂+5-FU+放疗

与单纯放疗相比，卡铂+5-FU+放疗虽然能显著提高患者的5年生存率和5年局部控制率，但发生毒性反应的风险更高，5年内出现3/4级晚期毒性反应的患者比例高达82%，明显高于单纯放疗患者。

顺铂每周方案+放疗

顺铂周方案加放疗疗效有限。与大剂量顺铂+放疗相比，该方案对局部复发的控制较差，患者的中位总生存期远低于使用大剂量顺铂+放疗的患者。

西妥昔单抗+放疗

西妥昔单抗结合肿瘤细胞的表皮生长因子受体，具有信号阻断和免疫调节双重功能，可诱导肿瘤细胞死亡，同时触发免疫系统。

Bonner研究发现，与单纯放疗相比，接受西妥昔单抗+放疗的患者总体5年生存率从36.4%提高到45.6%，患者治疗依从性高，且该方案的毒性反应与单纯放疗相似。10

3.人乳头瘤病毒阳性口咽癌的治疗

人乳头瘤病毒阳性口腔癌患者是局部晚期头颈鳞状细胞癌患者中预后较好的一个亚组。RTOG 0129研究发现，接受高剂量顺铂加放疗的人乳头瘤病毒阳性口咽癌患者的5年总生存率优于接受相同治疗的人乳头瘤病毒阴性口咽癌患者。

然而，人乳头瘤病毒阳性患者占口咽癌患者的73%。RTOG 1016研究发现，使用高剂量顺铂+放疗的人乳头瘤病毒阳性口咽癌患者的生存结果优于使用西妥昔单抗+放疗的患者。大剂量顺铂+放疗患者的5年生存率为85%，高于西妥昔单抗+放疗患者。78%;在5年局部复发中，大剂量顺铂加放疗的患者略低于西妥昔单抗加放疗的患者。

但研究也发现，大剂量顺铂加放疗的急性毒性负担比西妥昔单抗加放疗更严重。恶心、中性粒细胞减少、呕吐、白细胞减少、急性肾损伤、听力下降、贫血等急性3-4级不良反应的发生率。在接受大剂量顺铂+放疗的患者中显著高于接受西妥昔单抗+放疗的患者。

降阶梯研究显示，高剂量顺铂加放疗治疗的人乳头瘤病毒阳性口咽癌患者的两年总生存率为97.5%，高于西妥昔单抗加放疗的患者。此外，大剂量顺铂加放疗患者的肿瘤复发率明显低于西妥昔单抗加放疗患者。

在不良事件发生率方面，De-逐步升级研究发现，大剂量顺铂+放疗的总体毒性事件与西妥昔单抗+放疗相似，但大剂量顺铂+放疗的治疗方案严重不良事件发生率更高。

顺铂+放疗和西妥昔单抗+放疗的注意事项总结如下10、19-25:

二、复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌最佳诊疗模式的探索——杨坤玉教授

1.西妥昔单抗联合化疗在治疗复发性和转移性头颈部鳞状细胞癌中发挥重要作用

EXTREME研究26采用西妥昔单抗联合化疗，患者的客观缓解率、中位生存期和中位无进展生存期均明显高于单纯化疗。同时，研究还发现，西妥昔单抗+化疗可明显改善患者的疼痛、吞咽困难、发音问题等症状，显著提高患者的生活质量。

TPExtreme研究评估了西妥昔单抗+多西他赛+顺铂的治疗方案，发现治疗12周后客观缓解率略高于Extreme方案，但结果无统计学意义；使用TPEx方案的患者出现4级以上不良反应的比率低于使用EXTREME方案的患者。

随着数据的不断披露和认识的不断深入，专家们发现免疫单药方案的关键在于选择真正的受益者。帕布珠单抗单药治疗方案的ORR和PFS远低于西妥昔单抗联合化疗方案，尤其是疾病进展发生率远高于靶向联合化疗方案。根据一些数据披露，在CPS 1–19患者中，与靶向联合化疗相比，单独免疫治疗在OS数据中没有带来益处，而ORR和PFS更差。说明OS数据的优势主要是由CPS≥20的人的数据优势驱动的。根据研究结果，对于CPS≥20的患者，如果临床症状较轻或仅存在肺转移，可考虑在密切随访的前提下，给予帕布单抗单药治疗。

根据2018年ASCO会议报告，对于CPS≥20的复发转移头颈鳞癌患者，一线选择帕博利珠单抗单药治疗，二线选择西妥昔单抗联合紫衫为主的化疗。与EXTREME方案相比，CPS 1–19患者未从帕布单抗单药治疗中获益，而EXTREME方案的ORR和PFS在预期治疗人群中更高。

免疫治疗中的肿瘤过度表达现象是临床医生最不愿意看到的。研究表明，头颈部鳞状细胞癌中免疫过度表达的发生率甚至高达29%，局部复发的患者甚至高达39%。当过度表达邻近重要器官时，可能会对该器官造成占位性损害。研究发现，在2个月的时间里，高表达患者的全氟辛烷磺酸和OS显著降低。根据2019年在ESMO公布的研究数据，未能从免疫治疗转向挽救治疗的患者的生存时间从8.3个月急剧下降到2.6个月。

一线免疫联合化疗与EXTREME方案的比较

KEYNOTE-048研究34发现，在ITT人群中，帕布珠单抗联合化疗的OS优于EXTREME方案。在CPS≥20的患者中，与EXTRME方案相比，帕布珠单抗联合化疗患者的OS改善了3.6个月，ORR改善了4.7%。在CPS≥1的患者中，这两个值分别增加了3.2个月和0.7%。

根据公开的文件，在CPS中

在亚洲人群中，不考虑CPS，帕博利珠联合化疗的OS没有获益，这类似于靶向联合治疗36。请注意，EXTREME方案的肿瘤缓解率与CPS无关，帕布珠单抗联合化疗的缓解率并不比EXTREME方案好。

帕博利珠单抗联合化疗在治疗方案的安全性方面与EXTREME方案相似。

免疫检查点抑制剂是用在二线还是一线？

法国的一项回顾性研究比较了一线或二线使用免疫检查点抑制剂对复发和转移性头颈部鳞状细胞癌患者的疗效。结果显示，二线使用免疫检查点抑制剂的总体生存率与一线使用相似，但二线使用患者的中位持续缓解时间更长。

Checkmate 141研究的事后分析显示，无论是否使用西妥昔单抗，使用二线免疫斑点抑制剂的患者的OS均较对照组增加，分别达到7.1个月和8.2个月。KEYNOTE-040的事后分析显示，无论早期是否使用西妥昔单抗，与三个标准单药治疗组相比，帕布珠单抗的OS数据均呈有利趋势。

3.复发性和转移性头颈部鳞状细胞癌治疗决策的最佳选择

对于病情稳定的患者，应根据CPS评分做出治疗决策的选择。对于高危或以肿瘤缓解为主要治疗目标的患者，应选择减瘤效果较好的治疗方案，综合考虑全过程管理的因素。

虽然大剂量顺铂联合放疗是非手术标准治疗，但其临床应用受限于顺铂最小累积剂量的要求，以及顺铂的毒性风险和禁忌症。西妥昔单抗联合放疗能够以更好的安全性为患者带来显著的生存获益，是大剂量顺铂联合放疗的理想替代治疗方案。在复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌患者的治疗中，尽管近年来免疫检查点抑制剂备受关注，但西妥昔单抗联合化疗仍是一线治疗的基石。

通过本系列的三篇文章，您和边肖回到了默克癌症日——头颈癌高峰论坛，聆听了国内外顶尖专家为我们带来的疾病洞察、先进的治疗理念和诊疗策略。希望大家的问题可以通过我们连续三期的专题报道得到解答。这三篇文章的系列已经结束。后面，我们将继续介绍更多关于头颈部肿瘤的诊断和治疗。敬请期待！

CHN/ERMCRC/0320/0060 c

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