唐氏综合征，也被称为21三体综合征，最早是由英国医生约翰·兰登·唐在1866年描述的。它是最常见的伴有精神发育迟滞的染色体疾病，并有许多其他临床表现。全世界新生儿DS发病率约为1/800，中国约为1.47/1000。DS是世界上最常见的由染色体数目异常引起的遗传病。儿童通常表现出严重的出生缺陷和发育异常。
令人惊讶的是，DS患者不容易发生实体瘤，但血液疾病的发病率很高，尤其是一过性骨髓增生异常疾病、急性巨核细胞白血病和急性B淋巴细胞白血病。这三种血液病在DS患者中的发病率远高于正常人，其发病机制不仅与21号染色体上某些基因拷贝数的增加有关，还与其他染色体上基因的异常表达有关。
图1:唐氏综合征儿童的特征
GATA1基因突变触发唐氏综合征儿童白血病的“第一步”
白血病是血液系统的一种癌症，表现为骨髓、血液等组织被增殖异常的未成熟造血细胞浸润，从而抑制正常造血功能。研究发现，唐氏综合征病患者发展为髓系白血病的概率是正常人的150倍，发展为急性淋巴细胞白血病的风险也增加了20倍。同时基因测序发现，30%的唐氏综合征患儿存在转录因子GATA1突变，最终导致TAM，20%的患儿GATA1突变细胞存在其他突变，使得TAM在5年内发展为ML-DS。
其实很多学者在很多年前就认为，唐氏综合征儿童之所以容易得白血病，与他们的免疫系统失衡有关，但奇怪的是，发展成实体瘤的概率并不高，比如肝癌、胃癌，而这种现象不能仅仅用免疫系统失衡来解释。随着基因组学的发展，很多科学家发现除了21号染色体的遗传外，体细胞中其他基因的异常表达也改变了唐氏儿童对各种疾病的易感性。
早在2019年，来自德国的科学家就分析了111例TAM患者和141例ML-DS患者的基因序列，证明了21号染色体三倍体和GATA1失活突变足以引起TAM，而导致健康人患癌的信号通路，如JAK、PI3K-AKT和RAS信号通路，与疾病密切相关，但并没有直接导致唐氏儿童患病。
图2: GATA1失活突变是唐氏儿童血液病的主要原因
总之，在这项研究中，作者分析了111例TAM和141例ML-DS患者外周血和骨髓样本的基因组序列，发现白血病前期只需要GATA1突变；同时，鉴定了ML-DS的新热点突变CSF2RB。此外，作者建立了一个将TAM转化为ML的小鼠模型，并鉴定了其中起重要作用的18个基因，包括STAG2、RAD21、SMC1A、SMC3、CTCF和NIPBL、JAK家族基因MPL和KIT、表观遗传调控基因KANSL1、EZH2、SUZ12和Ras家族相关基因。此外，作者鉴定了一个新的热点突变CSF2RB，也占4.7%。
目前，虽然我们知道基因突变在唐氏儿童白血病发病过程中非常重要，但21号染色体额外拷贝容易导致白血病的机制仍不清楚。此外，白血病在胎儿发育期间开始产生的血细胞的确切类型以及导致这种细胞成为白血病前期的遗传变化是未知的；与此同时，唐氏病儿童在童年时期积累的额外突变，这些突变将白血病前期转化为急性白血病是未知的。
科学的最新研究，绘制唐氏综合征儿童白血病的细胞来源和进化图
2021年7月9日，加葡学者在顶级期刊《Sicence》上发表了一项新研究，开发了一种可以模拟唐氏综合征儿童白血病发生发展的人源化动物模型，首次在临床前模型中绘制了唐氏综合征婴儿白血病的起源和发展过程，为未来唐氏综合征儿童白血病的预防性治疗铺平了道路。
事实上，当唐的孩子出生时，由于GATA1基因突变，会出现暂时的白血病前期，即TMD和TAM。这是一种独特的情况，经常发生在患有唐氏综合征的新生儿身上。它可以在出生后几天到几个月内自发消失，也可以在四年内通过在一些人身上获得额外的突变而转化为急性髓系白血病。这项发表在《科学》杂志上的新研究模拟了唐氏儿童从TMD/TAM到白血病的整个过程。
图3:唐氏综合征儿童白血病的细胞起源
本研究中，与正常人的造血干细胞和祖细胞相比，HSPC在体外对唐氏儿童的增殖能力下降，在人源化小鼠模型中不能产生明显的肿瘤块，其持续增殖能力下降。同时，作者指出TMD/TAM是由21号染色体异常引起的，但这种异常并不能导致长期造血干细胞的突变，只有当LT-HSC出现GATA1基因突变时，才会发生ALL。
然而，值得注意的是，在研究人员人工敲除cohesin基因后，所有由GATA1基因突变引起的积累都自发消退了。同时，研究人员确定了一种分子机制——在21三体综合征模型中，有三种miRNA可以诱导白血病前期，即miR-99a、miR-125b-2和miR-155。当这三种RNA在正常二倍体LT-HSC中同时过表达时，可诱导正常LT-HSC发生谱系分化、自我更新能力改变、基因表达水平改变，从而再现21三体造血状态。
此外，作者还在与疾病驱动相关的干细胞上鉴定了独特的表面标记——CD117/KIT。在临床前模型和环境中，使用小分子CD117/KIT抑制剂可以靶向识别和清除白血病前期致病干细胞，从而阻止其进展为急性白血病。
写在最后
事实上，目前还没有有效的分子标记来预测白血病前期向ML-DS的发展。唐氏病患儿常使用阿糖胞苷治疗，不能有效阻止病情进展。虽然ML-DS患者一般对标准化疗反应良好，但对于难治性或复发性疾病患者，疾病结局令人沮丧，总生存率不到20%。有专家认为，如果靶向药物——小分子CD117/KIT抑制剂能够在临床实践中胜出，将是唐氏儿童癌症治疗领域的重要转折点。
参考文献:
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