转载自:上帝之外的时间

动静脉畸形由大量动脉、静脉和动脉化的静脉样血管组成，它们之间没有毛细血管。加州大学神经外科教授迈克尔在《自然》杂志上详细描述了动静脉畸形。

看完这篇文章，你会对脑动静脉畸形有一个全面深入的了解。

流行病学

据估计，动静脉畸形的患病率约为50/10万。随着影像技术的发展，未破裂动静脉畸形的检出率逐年上升，而破裂动静脉畸形的发病率一直保持稳定。

动静脉畸形常发生于20 ~ 40岁的年轻人，半数患者表现为颅内出血，其余表现为部分或全面癫痫、头痛、局灶性神经功能缺损或无症状。

在AVM破裂之前，出血率很低。一旦破裂，每年的出血率将增加5倍。

破裂出血的危险因素包括:年龄、种族、深静脉引流、深畸形部位和既往出血史。病变的大小、幕下病变和未破裂的动脉瘤会增加未治疗患者出血的风险。没有证据表明妇女在怀孕和围产期更容易破裂和出血。

一般来说，动静脉畸形引起的颅内出血没有其他出血严重。然而，既往出血患者的长期死亡率高于未破裂患者。如果不进行预防性治疗，没有破裂的患者可能会在短时间内出现中风和神经功能缺损。

病理生理学

动静脉畸形的病理机制目前尚不清楚，可能与先天性发育密切相关。胚胎时期，动脉和静脉直接相通。如果出生后这种情况持续下去，动静脉畸形的发生率会增加。这可能与基因变异导致的错误信号传递有关。另一种理论认为，动静脉畸形类似动静脉瘘，与外伤有关。

1.动脉和静脉的形成

正常的动脉和静脉由远端的毛细血管连接。作为一个控制系统，这个毛细血管对维持血管的稳定性非常重要。

图1。正常血管结构和动静脉畸形的简单示意图

循环系统的发育是多能成血管细胞分化为成熟的血管内皮细胞。原有的血管床在血管生成因子的作用下逐渐形成动脉、静脉和毛细血管。不同的阶段和不同的血管生成因子可以保证不同功能的动脉、静脉和毛细血管的形成。

血管内皮生长因子是调节血管生成的重要因子。其功能由VEGF受体介导，需要其他辅助受体调节。血管内皮生长因子协同受体NRP1在动脉内皮细胞中表达，主要参与动脉分化。Ephrin B2和Notch家族也在动脉内皮细胞中表达。Notch家族是识别动脉的主要标志，被SHH激活后可以刺激VEGF的表达。Fork转录因子FOXC1/FOXC2与Notch信号通路相互作用，调节Notch靶基因的表达。

图2。正常生理状态下动静脉分化的分子机制

静脉内皮细胞的形成还涉及许多特定因素。认为静脉内皮细胞的形成是动脉调节因子缺乏的结果。然而，研究发现，静脉内皮细胞的形成直接受到政变TF2的影响。COUP-TF2的表达抑制动脉相关基因的表达，促进EPHB4的表达。

2.动静脉畸形综合征

大多数动静脉畸形主要零星存在，没有明确的遗传背景。偶然发现的遗传性动静脉畸形综合征，为参与动静脉系统形成的重要信号通路揭开了神秘的面纱。

遗传性出血性毛细血管扩张症，最常见的临床表现是鼻出血，也可发生颅内出血，是早期发病率和死亡率高的原因。这种疾病认为基因在控制动脉和静脉的形成中起着重要作用。TGFβ是遗传性出血性毛细血管扩张症的主要责任基因。

最新研究发现，BMP9基因突变发生在动静脉畸形和毛细血管扩张症患者。抑制VEGF信号通路可显著改善遗传性出血性毛细血管扩张症患者的预后。

内皮糖蛋白和ALK1是血管生成的重要因素。在小鼠中，观察到Eng和Alk1失活，导致动静脉畸形或胚胎死亡。用血管生成因子刺激Eng和Alk1缺陷小鼠只会导致动静脉畸形的形成。

在毛细血管扩张症患者中经常观察到，面部、嘴唇、手指等经常受伤的部位更容易受到影响。根据损失反应理论，AVM的表型受许多因素影响，包括血管生成因子和炎症因子的激活以及遗传易感性。

毛细血管发育不良-AVM综合征是由基因异常引起的另一种颅内AVM，主要是RASA1基因突变。研究表明，RASA1与下游EPHB4相互作用，导致动静脉畸形。在动物实验中，增加mTORC1的活性可以增强血管的表型。这表明未来mTOR抑制剂可能用于治疗毛细血管发育障碍-AVM综合征。

此外，在Sturge-Weber综合征患者的体细胞中检测到GNAQ基因突变。GNAQ参与调节g蛋白偶联受体。GNAQ突变后，GTP酶活性降低，MAPK活性升高。而PI3K-AKT信号通路抑制MAPK的表达，有利于静脉的形成，这是动静脉畸形的另一机制。

图3。动静脉畸形的病理生理学假说及ALK1在动静脉畸形形成中的作用

3.基因

基于基因在各种综合征中的影响，许多涉及动静脉畸形的基因被研究。非编码基因ALK1多态性见于散发性动静脉畸形，其他基因包括ENG、ITGB8、IL1B、ANGPTL4、GPR124、VEGF和MMP3。然而，这些基因突变是否与散发性动静脉畸形有关仍不确定。9q21染色体与动静脉畸形关系密切，决定血管的表型，解释动静脉畸形与动脉瘤的关系。

遗传是否使患者容易发生动静脉畸形仍在研究中。可以肯定的是，基因改造会影响疾病的严重程度、临床进程和治疗效果。预测病程和治疗反应具有实际的临床意义。寻找能够预测未破裂或未治疗AVM患者出血的生物标志物具有重要意义。

IL6、IL1B和EPHB4可作为预测散发人群出血的候选基因。APOE、ε2等位基因和TNFA238 G>A等位基因增加了再次破裂的风险。BDNF地区Val66Met的变化与脑血管疾病的预后有关。此外，许多实验证明炎症因子参与了动静脉畸形的病理生理过程，这再次支持了损失反应理论。

未来，动静脉畸形临床治疗的目标是开发一种能够特异性预测病程和治疗效果的量表。随着个人基因组测序时代的到来，动静脉畸形的基因型研究和危险因素评估不断深化。

4.病理生理学

动静脉畸形不仅会破裂出血，还会影响周围正常的脑组织。发现病灶周围脑组织处于低灌注状态，后期病灶周围毛细血管可扩张形成新血管。新生儿血管不同于动静脉畸形。

浅表畸形可在缺氧状态下刺激硬脑膜血管生成。因此，动静脉畸形的根治性治疗应包括切断颈外动脉系统。周围脑组织也受充盈静脉的影响，表现为认知功能下降、癫痫和神经功能缺损。

软脑膜引流扩大是正常静脉引流受限的表现，增加了癫痫的风险。虽然直接引流至静脉窦不会影响正常反流和癫痫，但容易出现脑积水和认知功能下降。DSA可显示病变周围假性静脉炎。总之，病变与脑组织的相互作用是动态变化的。

脑血管增生是典型动静脉畸形的极端变异。常发生于年轻女性，特征性症状为癫痫发作。MRI显示正常脑组织中异常血管交织，范围分散，体积较大。供血动脉和引流静脉相对正常，可与动静脉畸形相鉴别。脑血管增生的自然史相对较好，但在采取干预措施治疗动静脉畸形时应注意这一现象的存在。

诊断、筛查和预防

1.与年龄相关的诊断

脑动静脉畸形的症状和诊断方法在不同年龄组有所不同。动静脉畸形对于新生儿和婴儿来说是罕见的。影像学表现为动静脉瘘，正常脑组织体积缩小，是明确的手术指征。高流量动静脉瘘可引起临床症状，如心力衰竭、与盗血相关的神经功能障碍、局部脑缺血和癫痫。

图4。分娩前后颅内硬脑膜动静脉瘘的诊断。PICA，小脑下后动脉。

对于儿童和年轻人来说，动静脉畸形之间缺乏毛细血管结构。CT、MRI和DSA均显示有粗大的供血动脉和引流静脉。

在成年人群中，动静脉畸形的诊断需要仔细分析病变与周围脑组织的关系。CTA和DSA常被用来确定破裂出血的来源。MRI用于无出血的无症状人群。DSA仍是确认供血动脉、引流静脉和异常血管团的金标准，为准确分类和治疗提供依据。

2.成像技术

计算机化X线体层照相术

怀疑颅内出血的人要先做ct。一旦确诊，应立即行CTA检查，以明确是否存在潜在的动静脉畸形。CTA可以确定出血点。现代CT技术可以提供脑灌注和病灶周围异常灌注的信息。

功能性盗血是指病变周围脑组织中的血液回流到异常的血管团中，破坏正常的脑功能。CT显示局部脑血流量、血流量及平均通过时间减少，患者常表现为癫痫。

其次，以脑血流量减少、血流量增加和平均通过时间增加为特征的缺血性血液盗窃是由于与邻近血管的分流。这些患者经常表现出局部神经功能缺损。

也可见静脉充盈异常，血流量及平均通过时间明显增加，是动静脉畸形中高灌注的引流静脉所致，表现为进行性神经功能缺损。

核磁共振成像

磁共振成像经常被用来筛查动静脉畸形。MRI能清晰显示病变周围动静脉分流管和脑实质的结构。在MRA上可以看到不同程度扩张的供血动脉，有时还可以在供血动脉上发现动脉瘤。同时，MRI也是发现既往出血的一种方法。

动静脉畸形很少产生占位效应，除非充盈的引流静脉压迫邻近的脑实质和脑脊液循环通路。在无出血症状的患者中，病灶周围水肿的形成往往与静脉血栓的形成有关，表现为进行性神经功能障碍、头痛和癫痫。

图5。供血动脉假性动脉瘤形成和出血

MRV可以识别是否有静脉阻塞、静脉扩张或血栓形成。软脑膜扩张引流的形成增加了慢性静脉缺血和癫痫的风险。皮质表面静脉引流缺失可能是血栓形成的表现，常伴有深静脉引流代偿，被认为是不稳定的病理状态。长期静脉性高血压患者常表现为双侧对称基底节和皮质下钙化。

目录系统代理

分析动静脉畸形的血管形态，可以明确供血动脉的数量和来源，发现与血流有关的动脉瘤。可见动脉供血的两种形式，即直接供血，供血动脉直接终止于畸形的血管团；间接供血，异常血管由供血动脉的小分支供应，或供血动脉由正常脑组织的外周循环供应。直接供血动脉通常是巨大的皮质动脉或小的穿支。

供血动脉动脉瘤的形成与切应力的增加有关，切应力的增加是血管脆性增加和出血的危险因素。动脉瘤可以通过治疗动静脉畸形治愈。畸形血管团中的动脉瘤通常缺乏血管壁，体积小，可以通过栓塞治疗。

动静脉畸形静脉部分的评估需要考虑其解剖特点。引流部位，是否有引流静脉狭窄或扩张或相关静脉窦狭窄或阻塞。深静脉引流是出血的高危因素，也给手术治疗带来困难。

筛查和监测

影像技术筛查和监测动静脉畸形患者的证据尚不充分。不同的国家在筛查疑似遗传性毛细血管扩张症的患者和家庭成员方面有不同的努力。北美国家建议每五年筛查一次高危婴儿，直到45岁。

对于接受保守治疗的散发性动静脉畸形患者，建议每五年进行一次磁共振监测，直至65岁。如果在监测过程中出现新的症状，就要及时检查。CTA和DSA对临床状态稳定的患者随访价值不大。散发性动静脉畸形患者治疗后影像学随访具有重要意义，尤其是栓塞和放疗后。核磁共振是首选。建议儿童在完全切除后每五年做一次血管造影，因为这一组复发的可能性最大。

分级和分类

分类系统是描述动静脉畸形的重要方法。目的是避免手术切除后的并发症和神经功能障碍，外科医生可以根据分级评分预测手术风险。这个分级系统的意义不仅在于预测手术风险，还在于简单描述动静脉畸形的病理过程。Spetzler-Martin分级系统因其简单实用而得到广泛应用，主要涵盖畸形大小、附近是否有重要功能区、引流静脉类型等。

Spetzler-Martin系统不包括影响手术选择和预后的所有因素。年龄、出血和病灶密度也很重要。劳顿-杨评分系统考虑了这些因素，是对传统的斯佩茨勒-马丁评分系统的补充。

表1。动静脉畸形分类系统

最近，一种新的动静脉畸形分类系统被提出，根据其在大脑中的不同位置，可分为七类:额叶、颞叶、顶枕叶、脑室、中央深部、脑干和小脑。在每个分类中，根据病灶在脑表面或其他重要功能区的位置，将其分为4-6个亚型。

有了这个分类系统，动静脉畸形可以简化，每种类型都有自己独特的供血动脉、引流静脉、重要功能区、手术方式和治疗方案。

处理

动静脉畸形患者的治疗主要包括保守治疗和有创治疗。目前尚无有效的药物预防出血，但相关癫痫可通过抗癫痫药物控制。

1.显微外科

就显微外科手术而言，任何动静脉畸形都可以通过以下步骤切除:暴露、蛛网膜下腔分离、确认引流静脉和供血动脉、软脑膜间分离、脑实质间分离、室管膜或深部组织间分离，最后完全切除。

骨窗要足够大，便于确认供血动脉和引流静脉。显微镜下分离蛛网膜间隙，打开外侧裂池与各脑池相通。蛛网膜下腔分离的范围由影像学和手术结果决定。

保证手术成功的关键是在畸形切除前保证引流静脉的完整。术中血流流出受阻会发生破裂出血，导致血管团压力增加。这种出血没有确切的处理方法，因为存在多个出血点，填塞或控制性降压效果不好；供血动脉太多，无法有效控制吸引力。

图6。动静脉畸形显微手术示意图

另一个需要遵守的原则是尽可能靠近变形的肿块切断动脉。近端断流术往往累及其远端分支，术后梗死发生率增加。但是，在局灶性动脉附近，异常血管的出血会增加。

AVM近段有几种类型的供血动脉:终末动脉或直接供血动脉、转移动脉或间接供血动脉、穿通动脉和脉络膜动脉。每一种动静脉畸形都有其特定的供血动脉，完整的断流动脉是手术成功的核心。

2.血管栓塞

动静脉畸形的血管内介入治疗对婴儿具有重要意义。这些人因动静脉瘘、严重循环障碍和进行性脑缺血发作需要紧急干预。对于儿童和年轻患者，血管内介入治疗常作为显微外科手术的辅助治疗，因为这类人群常有出血，需要手术切除和血肿清除。术前栓塞的目的是阻断出血源，减少供血动脉的血流量。血管介入只能治愈少数患者。

认为直接供血动脉栓塞相对安全，不使用间接供血动脉栓塞。Biogel注射液是一种常用的栓塞方法，但动静脉瘘患者存在静脉堵塞和出血的风险。在这种情况下，可以使用弹簧圈。缟玛瑙栓塞可显著提高多支供血动脉的中小型畸形的治愈率，但相应的风险也随之增加。

动静脉畸形合并动脉瘤应首先治疗。在一项涉及662名动静脉畸形患者的研究中，305名患者并发动脉瘤，这些患者的再出血发生率显著增加。因此，动静脉畸形合并动脉瘤的患者应引起重视。

血管内介入治疗的地位将越来越重要。随着栓塞材料和导管系统的不断更新，未来治愈率会越来越高，并发症也会明显减少。

3.放射治疗

立体定向放射治疗将一定的辐射精确地导向靶位，旨在闭塞动静脉畸形的血管腔。立体定向放射治疗因其风险低、疗效满意而越来越受到重视。主要风险是在达到最大闭塞程度之前有很长的潜伏期；此外，邻近正常脑组织的功能也常受到影响。

立体定向放射治疗成功阻断畸形血管有赖于动静脉分流部位的准确识别。并发症主要与辐射剂量有关。动静脉畸形的血流也会影响闭塞效果。因此，在治疗中需要权衡效果和风险。

在研究放射风险和闭塞率的基础上，目前提出了分期放疗的概念，特别是对于大动静脉畸形，可分为小病灶，多个病灶可同时给予安全剂量的放射治疗。一旦出现不良反应，应给予糖皮质激素、维生素E、己酮可可碱、贝伐单抗、抗凝、高压氧等综合治疗。

当大型或复杂动静脉畸形不适合手术治疗时，可选择血管内介入联合放疗。介入治疗可缩小病灶体积，对放疗更敏感。有时介入治疗只能减少血流量，但对病变大小影响不大。在这种情况下，放射治疗可能没有明显的效果。

图7。放射治疗和血管内栓塞治疗动静脉畸形的疗效

据报道，放疗前栓塞可能使预后恶化，介入栓塞后放疗的闭塞率低于单纯放疗。一些假说认为栓塞材料可能具有辐射防护作用。还有人认为栓塞后可以促进血管再生，或者认为栓塞后不能准确定位放射线。

图8。立体定向伽玛刀治疗屋顶动静脉畸形

临床研究证据

许多研究认为显微外科手术治疗低级动静脉畸形优于血管内栓塞和放疗。在欧洲国家，治疗主要针对动静脉畸形破裂，以血管内介入治疗为主，必要时辅以放射治疗。然而，血管内介入治疗的闭塞率仍然较低，缺血性并发症较高。

虽然低度动静脉畸形也是放疗的理想靶点，但完全闭塞前有2-3年的潜伏期，期间可能出现出血等放射相关并发症，因此显微手术是这些患者的首选。

2014年的一项随机对照研究发现，与动静脉畸形的药物治疗相比，任何干预治疗都可能增加患者的卒中和死亡率。许多学者认为，本研究仍存在一些不足，如患者选择存在偏差；此外，在干预组中，大多数患者接受了血管内栓塞和放疗，因此最终的分析结果不能否认显微手术的治疗效果。

生活质量评估

健康相关生活质量评估逐渐被用于分析神经系统治疗的效果，但在动静脉畸形的治疗方面仍缺乏相关研究。目前，mRS评分主要用于评价治疗后脑血管疾病。SF-36和欧洲生活质量指数在动静脉畸形中的价值正在研究中。现有证据表明，经显微手术后，mRS评分低于2分的患者神经精神预后良好。

经保守治疗后，98%和80-90%的无出血动静脉畸形患者随访12个月和10年仍能保持无出血。但如果破裂患者不采取治疗措施，96%和65%无出血的患者将分别随访12个月和10年。影响晚期出血的因素包括相关动脉瘤破裂、深部畸形位置、深静脉引流和年龄较大。

除了出血，影响健康相关生活质量的因素还包括癫痫、神经功能缺损和头痛。

另一个需要讨论的问题是怀孕是否会增加动静脉畸形患者出血的风险。很多前瞻性研究认为，怀孕会增加出血的风险，因此建议在怀孕前对异常血管进行闭塞。还有学者认为，怀孕不会增加异常血管破裂出血的风险。因此，这个问题还需要进一步研究。

观点

1.外科技术

建立新的分级体系有助于选择更适合显微外科治疗的患者。显微器械的改进、对动静脉畸形亚型的进一步认识、手术入路的改进、功能性MRI的应用以及重视重要功能区的保护，都将提高显微手术的治疗效果。

目前，血管内介入治疗的治疗效果取得了很大进展。随着栓塞材料的发展，可以达到更满意的栓塞效果，减少缺血性卒中的发生。经导管动静脉畸形栓塞技术的发展也将为未来的血管内介入治疗带来新的变革。总之，随着技术的不断提高，血管内介入的微侵袭特性日益凸显。

2.药物治疗进展

在动静脉畸形的治疗中，药物的发展明显慢于显微手术和血管内介入治疗。到目前为止，还没有特效的药物可以治疗动静脉畸形。目前药物研究主要集中在以下几点:预防动静脉畸形的形成；诱发异常血管闭塞；稳定血管，防止破裂。

研究表明，血管内皮生长因子受体1具有抗血管生成作用，血管内皮生长因子受体1能抵抗血管内皮生长因子在动静脉畸形中诱导的血管生成，是动静脉畸形药物治疗的方法之一。在动物实验中，贝伐单抗可以抑制表皮和脑动静脉畸形的形成。四环素和多西环素能抑制基质金属蛋白酶，对稳定血管、减少血管降解有重要意义。

目前这些药物还处于研究阶段，还没有正式进入临床应用。随着对动静脉畸形遗传学的研究，未来的药物设计可以根据其生物学特性治疗动静脉畸形的闭塞、稳定和重建。

3.优化分类原则

Spetzler-Martin评分与显微手术预后相关，但与血管内介入和放疗无关。因此，有必要建立一个新的分级系统来预测介入治疗和放疗后的预后。

动静脉畸形的病理生理学研究取得了新进展，在新的分类体系中应予以考虑，如遗传信息和生物标志物等。血流动力学被认为是影响破裂的决定性因素，未来的分级系统也应包括在内。

最后，迈克尔教授认为，研究人员需要设计可信度更高的随机对照试验，并制定干预治疗的适应症。合理的研究方案和同行评价有利于未来的研究。更好地了解动静脉畸形是我们治疗和预防不良并发症的基础。

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