黑色素瘤恶性程度高，预后差。既往治疗有限，疗效有限。针对其突变驱动基因的靶向治疗药物的出现和应用，带来了晚期黑色素瘤患者生存期的革命性突破，成为黑色素瘤系统治疗的重要里程碑。在COMBI-d和COMBI-v的研究中，BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼的“D+T”组合使1/3的BRAF突变患者存活了5年。良好的不良事件管理是提高患者依从性、保证足够剂量和疗程、最大限度发挥优秀药物价值的关键之一。基于同样的突变驱动基因靶点，“D+T”方案也被应用于BRAF突变肺癌和甲状腺癌患者。不同疾病的靶向同步治疗有望使“D+T”方案在未来更多肿瘤类型中成功探索。为此，邀请解放军总医院第四医学中心杜南教授发表观点，分享经验，指导方向。本文将访谈的精髓总结如下，以飨读者。
杜南教授
主任医师，博士生导师
解放军总医院第四医学中心肿瘤科主任
北京市医师协会转化医学专业委员会副主任委员
中国生活照料协会特别委员会副主席
北京肿瘤学会免疫治疗委员会副主席
全军放射医学专业委员会常务委员会
国家和北京自然科学基金评审专家
美国临床肿瘤协会成员
美国《医学肿瘤》杂志的编辑和其他杂志的编辑或审稿人
精准瞄准创造了“黑恶”的新格局，
联合项目促进慢性疾病管理的进展
Q1:首先，请介绍黑色素瘤系统治疗的主要手段以及靶向治疗的作用。
杜南教授:中国黑色素瘤患者的一个特点就是就诊晚，确诊时大多处于中晚期。晚期黑色素瘤的系统治疗首先是以达卡巴嗪为基础的化疗，随后出现了白细胞介素-2、干扰素等免疫疗法。虽然大剂量IFN免疫治疗中期黑色素瘤确实取得了积极的研究成果，但在现实世界的临床实践中，其机制缺乏特异性，有效率并不理想。为了进一步提高疗效，研究人员开始检测黑色素瘤突变基因，开发相应的靶向治疗药物。最常见的基因突变类型是BRAF突变，包括BRAF V600E和V600K突变。然后是靶向治疗药物，如针对BRAF靶点的达拉非尼和针对甲乙酮靶点的曲美替尼。两者结合成为经典的“D+T”组合，总体中位无进展生存期约15个月。只要存在这些基因突变，使用这些靶向药物，有效率可达80%以上，疗效明显提高。同时，细胞毒性T淋巴细胞抗原4单克隆抗体、程序性死亡受体-1单克隆抗体等免疫检查点抑制剂相继获批，但有效率不及靶向治疗。得益于癌症治疗药物的多样化、思路的更新和研究数据的确认，联合治疗往往能带来更多惊喜，包括双靶点组合、靶向+免疫组合、双免疫组合等不同组合。
总的来说，回顾黑色素瘤系统治疗的发展，靶向治疗的出现可谓里程碑式的，改写了过去最难治的肿瘤之一的治疗模式和患者生存结局，逐渐走向慢性疾病管理，尤其是使黑色素瘤成为首个针对突变基因的实体瘤。
“D+T”闪耀着从理想到现实的长期生存，
东方和西方患者受益相同
Q2:“D+T”联合治疗已被许多研究证明对晚期黑色素瘤有效，尤其是COMBI-d和COMBI-v两项III期随机对照试验。请从PFS和总生存期方面解读“D+T”联合治疗黑色素瘤的优势。在中国人中有什么表现？
杜南教授:从2019年美国临床肿瘤学会年会上公布的5年随访数据可以看出，563例接受BRAF突变治疗的晚期黑色素瘤患者接受了“D+T”，第四年和第五年的PFS率分别为21%和19%，第四年和第五年的OS率分别为37%和34%。这表明，通过“D+T”治疗，三分之一的BRAF突变患者可以存活5年，这在过去是不可想象的；也充分证明了“D+T”联合用药相对于单药的疗效优势。
由于中国黑色素瘤患者的分布与欧美不同，BRAF突变率也不同。前者以肢体和粘膜型为主，后者以慢性日光损伤型为主，BRAF突变率较高。然而，只要存在BRAF突变，“D+T”方案的效率和生存收益与之前研究呈现的结果一致，这是预期的、可及的和可喜的。
不良反应的早期发现和干预:
确保依从性有望从持续治疗中获益
问题3:请分享您处理靶向治疗相关不良事件的经验。
杜南教授:虽然联合用药可以提高疗效，但不可避免的是不良事件会有不同程度的增加，这是所有抗肿瘤药物的共性。然而，只要我们充分评估了获益风险，及时发现并干预不良事件，我们仍然可以安全地认识到药物带来的生存益处。以“D+T”方案为例，如上所述，其带来的PFS和OS的突破不言而喻，但两药联用的毒性可能较单药略有增加，但仍在安全可控范围内。主要不良事件包括皮疹、手足综合征、口腔溃疡、消化道溃疡等。这也是很多小分子酪氨酸激酶抑制剂常见的不良事件，治疗方法基本相同。比如皮疹或手足综合征可以用尿素霜治疗，这是最常见、最经济的方法，也可以借助一些中药，比如金银花浸泡患处。1~2级不良事件通常不需要停药或减量，应根据症状进行治疗，必要时使用激素，可避免不良事件加重。不良事件往往是导致患者无法坚持用药的重要因素，但良好的依从性和充足的用药剂量和疗程是保证疗效的前提，有望最大限度地提高生存获益。因此，临床医生对不良事件的经验进行预测，并及时有效地处理是非常重要的。
目标导向，同时治疗不同疾病；
最大限度地发挥“D+T”计划的卓越价值
Q4:“D+T”不仅用于黑色素瘤，还用于肺癌和甲状腺癌。你觉得这个怎么样？
杜南教授:靶向药物的治疗原理是靶向突变驱动基因。因此，理论上只要存在相同的驱动基因突变，就意味着肿瘤发生机制相似，相应的靶向药物可以在不同的肿瘤类型中发挥作用。当然，前提是要获得循证医学数据的验证和支持。这导致了所谓的“菜篮子试验”或“保护伞项目”，这也解释了“D+T”方案不仅在BRAF突变黑色素瘤中有效，而且在BRAF突变肺癌和甲状腺癌中也有效。此外，大肠癌中也存在BRAF突变，我们热切期待“D+T”方案在更多肿瘤类型上取得更大突破。
