转自:好医汇-肿瘤学家APP/编译:癌症资讯

2019年3月，基于IMpower133研究结果，FDA批准抗PD-L1抗体Artilizumab联合依托泊苷+卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌。2020年2月，阿替利珠单抗适应症在中国正式获批。2020年3月，基于凯斯宾研究的结果，FDA批准了抗PD-L1抗体度伐利玛联合依托泊苷+卡铂或顺铂一线治疗ES-SCLC。此前，Nivolumab和pabrizumab被批准用于复发性ES-SCLC患者的三线治疗，ES-SCLC已全面进入免疫时代。

01

胚胎干细胞样小细胞肺癌的一线治疗

目前，两项大规模III期研究发现免疫治疗联合EP一线治疗在ES-SCLC中具有总生存获益。

一项研究是IMpower133研究，其中403名患者随机接受EP+阿替利珠单抗或EP单独化疗，主要终点为OS。发现阿替利珠单抗+EP组和EP组的OS分别为12.3个月和10.3个月，中位无进展生存期分别为5.2个月和4.3个月。阿替利珠单抗组严重不良事件发生率为37%，与其他肿瘤类型免疫治疗研究一致。这些良好的结果促使FDA批准艾替利珠单抗与EP联合用于ES-SCLC患者的一线治疗，为ES-SCLC的一线治疗带来了重大突破。2019年3月，FDA批准阿替利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC。2020年2月，国家医药产品管理局正式批准阿替利珠单抗的适应症。

接下来的凯斯宾研究是一项三期研究，其中537名患者随机接受了抗帕金森病-L1抗体杜瓦利玛的治疗。研究表明，添加杜瓦利玛可改善OS，分别为12.9个月和10.5个月。两个治疗组的3-4级不良事件均为62%。因此，2020年3月，FDA批准度伐利单抗联合依托泊苷+卡铂或顺铂作为ES-SCLC的另一种一线治疗方案。

由于这些试验的成功结果，其他免疫治疗药物已经开始进行一线治疗的临床研究。一项二期研究评估了Ipimumab联合EP一线治疗的有效性和安全性。结果显示，免疫相关PFS得到改善，但在随后的III期研究中未发现明显改善。在KEYNOTE-604研究中，ES-SCLC患者随机接受EP帕博利珠单抗作为一线治疗。初步结果显示，尽管PFS有所改善，OS略有优势，但研究并未达到预设的统计终点。

02

ES-SCLC的二线或三线治疗

许多研究评估了二线免疫疗法对ES-SCLC的疗效，但这些研究都是在IMpower133研究之前进行的，患者没有接受阿替利珠单抗的一线治疗。对于接受一线免疫治疗后进展的患者，二线或三线免疫治疗的疗效尚不清楚。

CheckMate-032是一项I/II期研究，将SCLC或其他晚期/转移性实体瘤患者分配到不同剂量的Nivolumab+/-ipimub。在初始队列中，接受Nivolumab作为三线或三线以上治疗的SCLC患者的6个月PFS率、12个月OS率和3-4级AE率分别为17.2%、28%和11.9%。基于这些数据，2018年8月，美国食品和药物管理局批准尼沃玛加速批准用于ES-SCLC三线或以上治疗的单一药物。在扩展随访II期分析中，一线治疗进展后的247例ES-SCLC患者随机接受尼沃玛单药治疗或尼沃玛+伊玛珠单抗治疗，比例为3:2。Nivolumab+imazumab组的客观缓解率较高，而Nivolumab单药治疗组的ORR为11%。Nivolumab+imazumab组的AE发生率与预期一样高，3-4级AE发生率为33%，而Nivolumab单药治疗组为14%。在亚组分析中，肿瘤突变负荷高的患者1年OS率明显改善，优于接受拓扑替康作为SCLC二线治疗获得的27% 1年OS率。

CheckMate-331是一项III期开放标签研究，该研究比较了Nivolumab单药治疗与拓扑替康或氨柔比星在有限周期和ES-SCLC患者中的疗效。该研究未能证实治疗组之间的操作系统有任何差异。然而，亚组分析发现，铂耐药的SCLC患者在单独使用Nivolumab时，OS稍好。此外，Nivolumab单药组3-4级AE发生率较低，进一步支持Nivolumab在复发SCLC患者中的应用。

根据KEYNOTE-158和KEYNOTE-028的结果，帕布里珠单抗也被FDA批准用于SCLC的三线治疗。二期研究KEYNOTE-158中期分析发现，107例SCLC患者的ORR为18.7%，PD-L1阳性患者的ORR高于PD-L1阴性患者。KEYNOTE-028是一项ⅰb阶段研究。24例PD-L1≥1%的ES-SCLC患者接受帕布珠单抗治疗，ORR达到33%，仅有2例患者出现3-5级治疗相关AE。除了这些早期研究外，一项非随机II期研究评估了帕布珠单抗+紫杉醇作为二线治疗一线化疗后晚期SCLC患者的疗效。ORR为23.1%，OS持续9.2个月，毒性可耐受，3-4级AE发生率小于10%。本研究的数据支持帕布珠单抗用于治疗复发性小细胞肺癌。

在正在进行的ES-SCLCL二线或三线治疗研究中，一项I期研究评估了在至少接受一线治疗后疾病进展的患者中联合使用杜瓦利马单抗和抗CTLA-4抗体Tremelimumab。中期分析显示，联合方案的安全性和耐受性均可接受。

03

胚胎干细胞移植的维持治疗

一些II期和III期研究评估了对一线铂类患者有反应的小细胞肺癌患者维持免疫治疗的潜在状态。然而，这些研究的结果令人失望。目前，没有数据支持免疫治疗作为换药的维持策略。

在一项ⅱ期非随机研究中，45例EP反应性或稳定性疾病患者接受帕布珠单抗200mg Q3W治疗，主要终点为PFS。中位PFS仅为1.4个月，一年PFS率为13%，一年OS率为37%。值得注意的是，只有1/35的患者为PD-L1阳性，其他生物标志物未见报道。

CheckMate-451是一项三期双盲研究。随机选择对一线化疗有反应的ES-SCLC患者834例，在维持伊马单抗+尼伐单抗后，接受尼伐单抗或尼伐单抗维持治疗。主要终点是操作系统。三组间OS无显著差异，一年OS率相似。

04

除PD-1/CTLA-4途径以外的免疫调节剂

虽然免疫治疗作为SCLC一线和二/三线治疗的获批令人鼓舞，但免疫治疗的ORR仍不如非小细胞肺癌。肿瘤微环境有许多削弱免疫反应的机制，PD-L1和CTLA-4仅代表其中两种，这可能部分解释了为什么有些肿瘤对免疫治疗没有反应。此外，小细胞肺癌似乎更容易削弱免疫系统，导致免疫治疗反应减弱。因此，对其他能影响免疫微环境的免疫调节方法的研究仍在继续，以寻找激活免疫系统的其他机制。

一种免疫调节策略是使用细胞因子。20年前，干扰素α曾作为维持疗法在小细胞肺癌中尝试，但两项研究并未发现其有效性。使用干扰素α作为维持/巩固治疗的六项研究的系统评价也证实了该方案无效。干扰素α联合一线化疗治疗小细胞肺癌疗效有限，毒性显著。大剂量白细胞介素-2是十几年前尝试的另一种细胞因子，但其毒性极高。由于毒性事件，细胞因子作为免疫调节剂的研究近年来已经停止。

一项只有29名患者的小型研究探讨了树突状细胞p53疫苗在治疗接受一线铂类化疗后晚期的ES-SCLC患者中的疗效。研究表明，患者对疫苗有明显的免疫反应，尽管只有1例患者对疫苗有临床反应，且多数患者有进展。基于这些数据，免疫调节剂或疫苗在ES-SCLC中尚未获得一定地位，但仍有正在进行的联合疫苗和化疗和/或免疫治疗的研究，包括评估在ipimub/Nivolumab中加入树突状细胞p53疫苗的疗效的II期研究。我们将拭目以待结果。

ES-SCLC的治疗模式发生了巨大变化。阿替利珠单抗等免疫治疗联合化疗是一线治疗标准方案，免疫换药维持策略不可行。二线/三线免疫治疗的地位已经确立，但其在一线免疫治疗后进展的患者中的作用仍然令人困惑，有必要等待更多的临床研究数据带来明确的答案。

参考文献:

免疫治疗时代广泛期小细胞肺癌的系统治疗。肿瘤学的当前治疗选择。2020, 21: 64.