前言
肺动脉高压是一种进行性疾病，其特征是平均肺动脉压力增加。根据血流动力学的定义，根据肺楔压正常和升高，肺动脉高压可分为毛细血管前和毛细血管后肺动脉高压。毛细血管前PH的主要病理生理异常是动脉壁重塑，尤其是肺动脉高压。肺血管内皮细胞、肺动脉平滑肌细胞和成纤维细胞的异常增殖和凋亡抑制导致肺动脉肌型重塑，表现为内膜增生、中层增厚、团簇性病变和原位血栓形成。此外，缺氧性血管收缩和血栓的机械性阻塞也会导致肺血管阻力增加。在毛细血管后PH中，潜在原因是左心疾病，左心疾病引起的肺充血导致PAWP增加。除了左心室压力和PAWP的增加，毛细血管前和毛细血管后的PH值也表现出肺动脉重构，从而导致PVR的增加。无论PH的病因如何，右心室压力超负荷都会导致晚期右心室肥大、扩张和右心室衰竭。RV的适应机制涉及一个复杂的过程，受多种因素影响，包括PAH的病因、遗传易感性、神经体液调节、免疫和炎症激活等。
生长因子是广泛分布的信号蛋白，可以刺激细胞生长、细胞分化和存活、组织炎症和组织修复。一些研究探讨了绿色荧光蛋白在多环芳烃疾病发生发展中的作用。此外，越来越多的证据表明，它们可能有助于保护右心室功能，但也会影响右心室重构和疾病进展。值得注意的是，一些生长因子在缺血性心脏病、心肌肥厚或左心衰竭的心肌保护中也发挥着重要作用。此外，GFs可能支持更好的心肌对RV压力超负荷的适应，并可能与PAH更好的预后有关。
多环芳烃中绿色荧光物质的调控
GFs调节细胞存活、增殖、迁移和分化等多种功能，在生理环境下的器官修复机制中发挥重要作用。
GFs影响PAH中血管重塑的发展、内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞的增殖以及丛状病变的形成。一些绿色荧光蛋白在肺实质和丛状病变中局部表达。严重肺动脉高压患者移植肺血小板衍生生长因子和PDGF受体表达增加。肺活检时，血管内皮生长因子和血管内皮生长因子受体出现在近端动脉和内侧平滑肌细胞丛病变中。神经生长因子在野百合碱或慢性缺氧所致慢性阻塞性肺疾病和肺动脉高压患者肺动脉中的表达和分泌增加。其他研究也证实了这些生长因子在患者中的表达水平增加，并发现这些分子的高肺梯度表明它们在肺中产生。
多环芳烃中GFs异常表达的机制目前尚不完全清楚，可能涉及多种途径。骨形态发生蛋白受体2是转化生长因子-β超家族的成员，在约70%的遗传性多环芳烃和约20%的特发性多环芳烃中携带这种突变。BMP可以激活多种受体，如BMPⅰ型和ⅱ型，激活素ⅱ型受体，但只有BMPRII对BMP有特异性。在血管系统中，这种信号主要由BMP2、4、6、9和10介导，它们可以激活这三种受体，在血管生成和血管生成中发挥重要作用。阻断骨形态发生蛋白信号转导通路参与了肺动脉高压异常血管重构的发生。
另有5%的HPAH患者在TGF-β超家族的其他基因中有罕见突变，包括激活素样受体激酶1或内皮糖蛋白。这些遗传性疾病导致肺动脉平滑肌细胞的异常生长反应和内皮细胞凋亡减少引起的异常组织修复和血管重塑。有趣的是，在血吸虫感染的动物模型中，多环芳烃是通过骨髓中的透皮因子-1激活肺中的TGF-β而诱发的。
缺氧是肺血管收缩和肺血管重塑的强刺激因子。缺氧诱导的信号分子增加内皮细胞血管内皮生长因子和FGF-2的表达。此外，缺氧条件下，GDF-11在肺动脉内皮细胞中被诱导表达，在缺氧诱导的肺动脉高压形成中起关键作用。
药物和毒素等外源性刺激已被证明参与了多环芳烃的形成。达沙替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，已成功用于治疗慢性髓系白血病。然而，病例报告发现，在接受治疗的患者中，多环芳烃的患病率增加，在大多数情况下，多环芳烃在停止治疗后是可逆的。推测TKIs对PDGF信号的调节是PAH形成的原因。
肺动脉高压患者右心室的适应性
右心室的解剖和功能不同于左心室，这也反映在它对病理生理过程的不同适应机制上。右心室将血液泵入低血管阻力的肺循环。与左心室相比，这个过程需要的卒中能量更少，但卒中量相似。左心的卒中运动导致PVR降低，以防止肺动脉压力显著增加。因此，在生理条件下，右心室壁含有较少的肌肉组织，其顺应性高于左心室。与左心室相比，右心室在病理条件下可以经历明显更大的体积变化。
在肺动脉高压中，持续的肺血管收缩和过度的肺血管重塑导致PVR增加。随着PVR逐渐增加，右心室产生更高的收缩压来维持血液流动。右心室和肺动脉压持续升高，导致右心室重构。疾病早期可见右心室壁向心肥厚，这是细胞内蛋白质合成上调和心肌细胞大小增加的结果，右心代偿可改善心室收缩力和收缩功能。因此，心脏指数和右心房压力等血流动力学参数保持正常。
随着病情发展，压力超负荷增加导致离心性心肌肥厚，主要发生在右心室游离壁，这与胶原生成增加有关，也与心肌内正常细胞外基质过度降解有关。功能性三尖瓣反流增加引起的不适应肥大和额外容量超负荷导致右心室进行性扩张和收缩力及收缩力的恶化。这种机制导致进展性右心室功能障碍和晚期疾病阶段的右心衰竭。
肺动脉高压的预后与右心室结构异常密切相关。更具体地说，右心室直径的增加是预后不良的生物标志物。然而，右心室壁厚度的增加与右心室扩张患者死亡率的降低有关。与此相一致，越来越多的证据表明，对RV结构和功能的详细评估包含了相关的预后信息，可以支持治疗决策以改善临床结局。
RV心肌适应性的分子机制尚不完全清楚。在PAH中，压力超负荷可引起心室壁牵张，是启动心肌适应的主要触发因素，可改善早期右心室收缩功能。随后，在肺动脉高压缺血和心肌氧化应激的进一步阶段，神经体液、炎症和免疫过程被激活，导致细胞外基质降解和心肌细胞功能障碍或凋亡。这些过程导致心室扩张和收缩功能障碍。右心室肌的特点是当PVR正常化时，大小、壁厚和分子差异通过可逆重建迅速恢复正常。
如上所述，GFs在PAH血管重构的发生和发展中起重要作用，但其中一些可能在控制心肌对PAH的适应中起作用。心肌缺血、心肌氧供需失衡可归因于多环芳烃的多种病理生理机制。肺泡气体交换障碍引起的慢性全身性低氧血症；一方面，与全身性低血压相关的右心室壁张力增高，损害冠脉灌注；另一方面，心肌肥大和壁张力增加需要增加氧气供应。心肌缺血释放多种绿色荧光因子，包括血管生成绿色荧光因子，如血管内皮生长因子、FGF和其他具有直接心肌保护作用的绿色荧光因子，如IGF和TGF-β。
血管内皮生长因子
血管内皮生长因子家族成员包括血管内皮生长因子-A、-B、-C、-D和-E，它们在血管生成中起着重要作用。血管内皮生长因子是最有效的血管生成因子，在成人肺中大量表达。具有酪氨酸激酶活性的血管内皮生长因子受体包括血管内皮生长因子受体1、血管内皮生长因子受体2和血管内皮生长因子受体3。VEGFR-1和VEGFR-2在血管内皮细胞中表达，激活后可诱导增殖、迁移和重塑信号。
血管内皮生长因子可能参与簇状病变的形成，因为簇状平滑肌细胞和内侧平滑肌细胞产生的这种细胞因子可以激活表达血管内皮生长因子受体的肺内皮细胞。但在慢性缺氧动物模型中，肺组织中VEGF-A或VEGF-B的过度表达可部分恢复内皮依赖性功能，改善PAH。在实验模型中，VEGFR-2阻断联合慢性缺氧可导致严重的PAH，这是由增殖的内皮细胞诱导的前毛细血管动脉闭塞引起的。
心肌缺血时可产生血管内皮生长因子。在PH大鼠模型中，血管内皮生长因子受体-1和血管内皮生长因子受体-2在肺血管内皮细胞和心肌细胞中均有表达，表明血管内皮生长因子刺激可通过直接作用于心肌细胞或发挥血管效应而诱发急性或慢性心脏效应。这些受体激活心肌细胞中已知的细胞保护途径，如MEK1/2-Erk1/2-p90rsk，并通过增加心肌细胞和细胞外基质成分之间的粘附来促进细胞存活。在缺氧诱导的肺动脉高压动物模型中，心肌中血管内皮生长因子基因水平升高，表明血管内皮生长因子可能是缺氧诱导血管生成和发育的因素之一。其他支持数据包括:与对照组相比，RV适应性肥大大鼠血管内皮生长因子基因表达增加，但RV失败时无变化。此外，在离体大鼠心脏复苏液中加入VEGF可促进缺血再灌注损伤后心肌功能的恢复。
与对照组相比，IPAH病患者循环血中血管内皮生长因子浓度升高。在患者中，血浆血管内皮生长因子浓度与三尖瓣环平面收缩偏差呈正相关，三尖瓣环平面收缩偏差是右心室收缩功能的超声心动图标志。换句话说，右心功能良好的患者具有较高的循环VEGF值，提示该GF可能在预防右心衰竭的发展中发挥作用。与此一致，在左心室肥厚的实验模型中，通过病毒载体过度表达VEGF可以保护心脏功能。有趣的是，经过3个月的PAH靶向治疗后，血浆VEGF水平没有变化，尽管治疗与PVR降低和心脏指数改善有关。
转化生长因子β
TGF-β是一种多效性和多功能的多肽，与其他蛋白质如激活素和骨形态发生蛋白同属TGF超家族。TGF-β结合II型TGF-β1受体，激活I型TGF-β1受体，信号通过这些跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体传递，激活Smad和非Smad信号通路，即磷酸肌醇3-激酶/Akt和MEK1/2-Erk1/2激酶级联反应。TGF-β调节许多生理过程，如胚胎发育、细胞生长和分化、免疫过程和血管生成。TGF-β还能刺激细胞外基质成分的产生，弹性蛋白的合成，并控制平滑肌细胞的增殖。
研究表明，在正常肺动脉中，内皮细胞中TGF-β受体的表达比血管平滑肌细胞中的表达更明显。IPAH的聚集性病变与TGF-β信号通路的丢失有关，这表明该通路在患者内皮细胞的异常生长中起作用。相比之下，一种罕见的与血吸虫病相关的多环芳烃在患者和感染小鼠的肺动脉中显示出增强的TGF-β信号。重要的是，阻断TGF-β信号转导可以保护动物模型中的多环芳烃。此外，野百合碱诱导的肺动脉高压实验模型观察到肺TGF-β信号上调，TGF-βI型受体阻断导致肺血管重构的形态学表现减少，包括早期血管细胞凋亡、外膜细胞增殖和基质金属蛋白酶表达减少。生长分化因子-15 是TGF-β细胞因子超家族的成员，在系统性硬化症患者的肺巨噬细胞中表达增加。GDF-15对肺血管系统细胞具有抗凋亡作用，参与血管重构。
TGF-β在心脏损伤后心肌修复和重塑中的作用已被研究。TGF-β预处理可通过降低冠状动脉循环中氧化应激标志物水平和维持内皮依赖性冠状动脉舒张功能来缩小动物模型中心肌梗死的范围。其他研究将TGF-β的这些直接心脏保护作用归因于细胞内信号转导途径，包括MEK1/2-Erk1/2。大量关于左心衰竭的动物研究表明，TGF-β过度表达促进心肌肥厚、重构和纤维化，提示TGF-β在心肌适应即心室肥厚和舒张功能障碍中起重要作用。事实上，长期高血压患者血清TGF-β水平与左心室结构异常有关。过量的TGF-β产生可能通过增加心肌纤维化而损害心肌功能。发现高浓度血浆TGF-β是IPAH和FPAH患者全因死亡率的独立预测因子。然而，适度诱导TGF-β信号对于压力超负荷下的心脏适应可能是必要的，因为这种GF抑制可能导致心脏扩张的不受控制的基质降解。
纤维母细胞生长因子
成纤维细胞生长因子是一种影响细胞生长和分化的多功能多肽。FGF家族有23个成员，其中一些介导内分泌刺激，而另一些介导旁分泌或内分泌效应。旁分泌和内分泌成员结合酪氨酸激酶受体，主要激活细胞内信号转导蛋白丝裂原活化蛋白激酶或PI3K/Akt细胞内途径，诱导有丝分裂细胞反应，促进细胞存活。此外，FGF-2通过BCL-2和BCL-xL途径刺激信号转导的诱导，抑制内皮细胞的凋亡。FGF家族的几个成员，包括FGF-2、-16、-21和-23，在心脏病的病理生理过程中起作用。其中，FGF-2在心血管疾病中的作用研究最为广泛。
在野百合碱诱导的肺动脉高压动物的肺动脉中，FGF-2和FGF受体1的表达上调，FGFR-1的阻断导致血管重塑减弱。此外，从IPAH患者的远端肺动脉分离的内皮细胞显示FGF-2表达增加。FGF-2刺激可增加这些细胞的增殖反应和存活率，而被抑制的FGF-2信号使这些细胞的功能正常化，这表明FGF-2在肺动脉内皮细胞异常表型形成中的作用。Benisty等人发现，PAH患者的尿液和血浆FGF-2水平明显高于对照组。有趣的是，根据pH的病因，FGF-2浓度存在差异。与先天性心脏病或结缔组织病患者相比，原发性多环芳烃患者的FGF-2浓度最高。然而，他们没有发现血液或尿液中FGF-2水平与心脏指数之间的关系，这表明FGF-2浓度的增加不是低心输出量或全身低灌注的结果。
FGF-2从受损的心肌细胞中释放出来，主要储存在细胞外基质中。它调节血管内皮和平滑肌细胞的生长和迁移，以及细胞外基质蛋白的合成。因此，FGF-2可以通过激活MAPK信号通路刺激心室肥厚和纤维化的发展。体外模型证明，当分离的成年心肌细胞与FGF-2共培养时，蛋白质合成上调，细胞尺寸变大。与此一致，当左心室压力超负荷时，FGF-2缺陷小鼠没有表现出心肌肥大。此外，FGF-2的过度表达导致异丙肾上腺素过度肥大，这与缺血预处理和心肌对缺血再灌注损伤的抵抗力增加有关。因此，心肌细胞为应对缺血等心肌损伤而分泌的FGF-2可在心肌保护和再生中发挥作用。此外，FGF-2预处理减少了离体大鼠心脏的梗死面积。其他实验也证明FGF-2对离体心脏缺血再灌注损伤有保护作用。
胰岛素样生长因子-1
IGF-I是生长激素刺激肝脏产生的多肽，但也可以在包括心脏在内的靶组织中合成有限量的IGF-I。它与循环的IGF结合因子结合，只有一小部分IGF-我可以作为自由分子被发现。该因子通过与胰岛素样生长因子-1受体结合发挥其生物学作用。IGF-胰岛素受体是一种在许多组织中表达的酪氨酸激酶受体。激活后，它支持细胞存活，刺激细胞迁移和增殖，并通过多种细胞内级联抑制自噬，包括PI3K/Akt、ERK、Ras/Raf/丝裂原活化蛋白激酶途径。IGF-I通过PI3K/Akt级联反应促进蛋白质的合成并抑制其分解，导致生理性心肌肥厚。
IGF-1参与肺血管重塑。IGF-碘缺乏或IGF-胰岛素抵抗抑制后，PASMC的增殖减少。此外，IGF-1的平滑肌细胞特异性缺失抑制缺氧诱导的新生小鼠肺动脉高压的发展。
早期研究表明，IGF-1治疗可以减轻缺氧-复氧损伤，抑制阿霉素诱导的体外心肌细胞凋亡。此外，IGF-1基因转导导致体内缺血再灌注损伤后梗死面积减少。值得注意的是，IGF-1转基因小鼠在衰老动物中表现出保留的左心室收缩力，这与心脏干细胞再生能力的提高有关。在慢性左心衰竭患者中，单次静脉注射IGF-ⅰ可减少后负荷，产生正性肌力作用，从而改善心脏指数。然而，它不影响人民行动党和PVR。
在野百合碱和IPAH患者诱导的肺动脉高压动物模型中，肥大的右心室和移植肺中的IGF-1水平升高。这些发现的病理生理学意义仍不清楚。在年轻小鼠中，而不是成年小鼠中，缺氧或压力超负荷引起的PH、IGF-IR基因失活或药物阻断与右心功能的改善有关。此外，适应性右心室肥大与IGF-ⅰ表达增加有关。
血小板衍生生长因子
在PDGF家族中，有四条结构相同的多肽链，即PDGF-a、PDGF-B、PDGF-C和PDGF-D，它们通过二硫键形成二聚体，形成PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB、PDGF-CC和PDGF-DD。PDGF受体PDGFR-α和PDGFR-β是与这些配体具有不同亲和力的跨膜酪氨酸激酶。PDGF-B、PDGF-C和PDGF-D可以结合这两种受体亚型，而PDGF-A仅限于PDGFR-α。这些受体在胚胎发生、癌变和血管发育过程中诱导细胞生长，促进血管壁细胞的增殖和存活。
PDGF参与多环芳烃形成过程中的血管重塑已被广泛研究。肺动脉高压患者重塑的肺小动脉中PDGFR表达上调，磷酸化水平升高。这些变化导致小鼠血管平滑肌细胞的异常增殖和迁移，这依赖于PI3K和磷脂酶C-γ信号。在小鼠模型中，阻断或破坏PDGF信号可以保护慢性缺氧引起的肺动脉高压和右心室肥大的发展。其他人描述了鞘氨醇激酶1/鞘氨醇1-磷酸在PDGF介导的大鼠PASMC增殖中的关键作用，并且预沉默SphK1可以逆转细胞增殖。伊马替尼可逆转野百合碱或缺氧诱导的动物模型中的多环芳烃。此外，伊马替尼治疗逆转了野百合碱大鼠模型的血流动力学变化和血管重塑。因此，阻断PDGF信号可能是一个潜在的药物靶点。虽然伊马替尼作为24周的额外治疗可能会带来一些临床益处，但一项为期3年的开放试验显示，大量意想不到的硬膜下血肿病例阻碍了伊马替尼在治疗PAH中的应用，且其并发症负担较高。
还有证据表明，PDGF途径也能诱导心脏保护。在小鼠心脏缺血模型中，药物阻断PDGFR-α和PDGFR-β导致血管生成缺陷和梗死区新生血管通透性增加。缺氧大鼠心肌细胞上调PDGF-BB，促进细胞存活。在工程心脏组织中，PDGF-BB通过PI3K-Akt信号刺激抗凋亡和促进收缩力。PDGF-AB预处理减少动物模型冠状动脉闭塞后的梗死面积，这与心脏内皮细胞产生VEGF有关。在心肌梗死大鼠模型中，持续输注VEGF和PDGF可改善心功能、室壁厚度和血管生成，提高心肌梗死的存活率。纳米纤维局部应用PDGF可导致大鼠心肌PDGFR-β磷酸化，持续改善实验性心肌梗死后的心功能。有趣的是，过度表达VEGF和PDGF的干细胞迁移到心肌梗死部位，可以缩小梗死面积，改善血管生成，改善心功能和运动能力。
观点
作为一种循环生物标志物，绿色荧光蛋白可以反映右心室肺血管系统和心肌细胞的细胞变化。因此，它们可以帮助高危人群在疾病的早期诊断酸碱度。因为一些绿色荧光蛋白，尤其是血管内皮生长因子或FGF-2，与右心室功能呈正相关，它们可能是心脏成像检测到明显下降之前右心室功能恶化的早期信号。此外，作为复合模型中心脏功能的生物标志物，它们可以补充患者分级以监测和预测疾病进展，这是疾病管理过程中的一个重要临床目标。这样可以指导临床医生及时升级治疗，给患者带来长期的利益。
尽管证据有限，但GFs也可能是一个药物靶点，因为它们可能减少肺血管重塑，并对心肌细胞功能和RV适应过程产生有益影响。然而，GFs对血管重塑和心功能的影响是矛盾的。因此，有必要进一步阐明GFs在PH发生发展中的作用，因为这些途径可能对某些PH亚型具有特异性。
肺血管扩张剂，包括内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂和前列环素，是治疗肺动脉高压的主要手段。可以假设这些药物与GFs相互作用，因为它们可能调节相同的细胞内信号通路或以其他方式干扰，如参与调节肺血管系统内皮素表达的TGF-β。前列腺素类似物肌钙蛋白可以干扰PDGF信号传导。肌钙蛋白治疗可通过提高环磷酸腺苷水平减少转化生长因子β和结缔组织GF的分泌。目前可用的药物并不直接针对心肌细胞功能。然而，由于GFs可能发挥这一作用，联合治疗可能具有双重效果，并提供比单独使用肺血管扩张剂更好的存活率。
参考文献:
肺动脉高压中的生长因子:重点保护右心室功能。生理学国际107 2，177–194
