近日，国际顶级医学期刊《柳叶刀肿瘤学》发表了一篇关于广谱KIT和PDGFRα激酶抑制剂Ripretinib治疗晚期胃肠道间质瘤ⅲ期临床试验的论文。结果显示，患者的生存获益和生活质量也有一定程度的提高。
事实上，早在今年5月15日，FDA就批准瑞普替尼作为首个治疗晚期胃肠道间质瘤的四线药物。此次获批是基于INVICTUS三期试验的研究结果:OS达到15.1个月，中位PFS达到6.3个月，疾病进展或死亡风险降低85%，这无疑为多线耐药患者注入了强心剂。另外，我们将与大家分享GIST正在研究的三大药物Avapritinib、AZD3229和linsitinib的研究成果，让我们一起来观看。
Ripretinib卡在晚期GIST的后方，OS持续了15.1个月
目前二线舒尼替尼的中位无进展生存期为5.6个月，三线瑞格非尼mPFS的中位无进展生存期为4.8个月，三线伊马替尼mPFS的中位无进展生存期为1.8个月，三线帕唑帕尼mPFS的中位无进展生存期为3.4个月。
INVICTUS三期试验是一项双盲、随机研究，旨在评估与安慰剂相比，瑞普替尼四线治疗晚期胃肠道间质瘤患者的安全性、耐受性和有效性。共有129名预先接受过至少三种治疗的患者被纳入研究，并以2: 1的比例被随机分配到患者中。
瑞普利尼组:每日口服150毫克瑞普利尼
安慰剂组:每日口服安慰剂治疗。
本试验的主要研究终点是无进展生存期，由盲法独立评估中心根据改良RECIST 1.1标准进行评估，其中淋巴结和骨病变不是靶病变，现有肿瘤肿块中出现新的肿瘤结节必须符合特定标准才能视为明确进展。次要研究终点是客观缓解率和总生存期。
结果表明:
1.中位PFS:6.3个月vs1.0个月。然而，安慰剂组的OS数据包括接受安慰剂治疗后转向瑞普替尼治疗的患者的数据。不难看出，这种药物在延长OS获益方面的功效依然可观。
此外，6个月内OS率为84.3%vs 55.9%%，12个月内OS率为65.4%vs 25.9%%。
3.缓解持续时间中位数尚未达到，截至2019年5月31日，8名患者中仍有7名持续缓解。
4.ORR: 9.4% vs 0%，但这些发现没有显著的统计学意义。
5.不良反应
总发病率:98.8%对97.7%。最常见的全等级TEAEs是脱发、疲劳、恶心、腹痛、便秘和肌痛。
3/4级TEAEs的发生率:49.4%对44.2%。最常见的3/4病因是贫血、高血压和腹痛。
TEAEs引起的治疗中断:8.2%对11.6%。
可见，瑞普替尼的严重不良反应发生率低于安慰剂组，有利于患者的生存，提高患者的生活质量。
瑞普利尼机制的优势
GIST起源于胃肠道Cajal间质细胞，肿瘤遗传学中存在KIT基因或PDGFRA的激活突变。C-Kit和PDGFRA是80%患者的主要突变位点，包括KIT9、11和13外显子17的突变，以及PDGFRA基因外显子12、14和18的突变。基因突变是GIST的驱动因素，也与肿瘤预后密切相关。
广谱KIT和PDGFRα激酶抑制剂Ripretinib的优势得益于其独特的作用机制。与目前已获批的伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈替尼不同，这三者的作用位点要么在Kit的ATP结合区，要么在Kit的激活环，而Ripretinib是一种激酶开关控制抑制剂，通过占据激酶蛋白的开关口袋，阻断信号传递，可以提高GIST患者的治疗效果。无论患者出现什么样的突变，最终都会被这个开关激活，而Ripretinib作用于按键开关，因此可以抑制任何一种突变。
GIST正在研究一种新药
1.Avapritinib:四线折叠戟
Avapritinib作为GIST治疗的新一代TKI，已经获得美国FDA批准。同时，阿伐普利替尼对几乎所有TKIs耐药的PDGFRA D842V突变具有惊人疗效，成为GIST领域最受关注的新药之一。但在Avapritinib与Regofenib治疗转移性GIST的前瞻性随机对照研究中，近两年备受关注的明星药物Avapritinib未能取得优异的PFS数据，但Avapritinib取得了较高的客观缓解率，总体不良反应尚可耐受，均为1-2度。与以往数据相比，未发现新的不良反应。
2.AZD3229针对多药耐药性
继发性突变的发生是胃肠道间质瘤患者对KIT抑制剂耐药的主要原因。AZD3229是针对野生型和GIST患者的原发突变和二次突变的选择性KIT抑制剂。动物实验证明AZD3229在临床暴露条件下具有抑制ATP结合和KIT环突变的能力，有望作为GIST患者的一种新的治疗方法。
3.linsitinib针对野生型GIST
本研究为多种II期临床试验，包括无KIT、PDGFRA和BRAF突变的野生型GIST患者，口服linsitinib。结果显示，9个月的CBR和PFS分别为40%和52%，患者耐受性良好。尽管CBR在9个月内达到40%，但没有患者接受CR和PR，这表明IGF-1R的过度表达不是WT GIST的驱动因素，或者使用的linsitinib剂量不足。但其结果并不逊色于Sotan和Regofenib此前对WT-GIST患者的数据，说明linsitinib可以给野生型GIST患者带来潜在的益处，值得进一步研究。
写到这里，不禁感叹瑞普瑞尼的疗效真的是可喜可贺。目前，该药仍在进行GIST二线治疗的III期随机trial试验，旨在研究和比较在使用瑞普替尼和舒尼替尼之前已接受伊马替尼治疗的GIST患者的疗效。预计将纳入358例晚期GIST患者，期待阳性结果，希望该药尽快在国内获批，造福患者。
参考文献:
1.晚期胃肠道间质瘤患者中的瑞普利尼:一项双盲、随机、安慰剂对照的3期试验
2 . https://www . druges . com/new druges/FDA-approves-Qin lock-ripretinib-第四行-胃肠道-间质瘤-5229.html
3.新型选择性KIT/PDGFRα抑制剂AZD3229在一系列GIST小鼠异种移植模型中的药代动力学-药效学关系
4.林西替尼治疗成人和儿童野生型胃肠道间质瘤的SARC二期研究
5.胃肠道间质瘤治疗选择的革命:最新进展
