编译新生儿

临床试验是新药上市最重要、最昂贵的一步。众所周知，一个项目从第一次人体试验就投入市场的概率非常低。当然，一旦一个项目进入关键的实验阶段，成功的机会就会增加。然而，在每年投资数百万甚至数十亿美元后，许多新药项目会在最后一关失败。

弗瑞思贝泰克最近发布了“2019年临床失败案例TOP15”。这些失败对制药公司和他们治疗的患者群体有很大影响。对于医药公司来说，不仅意味着浪费投资、错失商机，在某些情况下，甚至可能会引起对公司治疗平台乃至公司未来命运的担忧。在患者层面，该清单侧重于那些在治疗药物尚未获得批准的疾病中未能达到目标的临床试验，或可能已提供临床意义治疗进展的临床试验。

这份清单包括许多关于侵袭性脑癌、阿尔茨海默病和非酒精性脂肪性肝炎的试验，这些都是药物开发中最困难的疾病。与此同时，心力衰竭在过去几年取得了一些进展，但某些类型的心力衰竭仍对治疗有抵抗力。在这种背景下，今年有两种药物上市。

这份名单涉及一系列大大小小的公司，但其中有一些很突出。比如诺华占3项，阿尔贝托和博健/蔡威分别占2项。该榜单还涉及一系列技术，从小分子到生物制剂、疫苗、基因治疗、基因编辑药物等等。

值得注意的是，列表中有一种药物因其临床失败而带有引号。这种药今年早些时候被宣布失败，但后来奇迹般地卷土重来。不要怀疑自己。边肖相信你一定猜到是哪种药了！

以下是TOP15名单，每份名单都简要介绍了失败试验的药物、治疗适应症、结果和效果。

1、德帕图-M

适应症:多形性胶质母细胞瘤

公司:阿尔贝维尔

高级别胶质瘤是最难治疗的肿瘤之一，德帕妥-M是2019年这种高侵袭性脑癌临床试验中至少三种未达标药物之一。在新诊断的多形性胶质母细胞瘤患者中，Depatux-M在第三期Intelance-1试验中失败。GBM是HGG的一个亚类，起源于被称为星形胶质细胞的脑细胞，被认为是生长最快和最恶性的类型。

目前GBM的治疗方法有手术和化疗/放疗，但患者预后很差，平均生存时间为12-18个月，只有5%的患者确诊后仍能存活5年。在过去的几年里，为GBM开发新药的努力几乎都失败了。罗氏的重量级产品Avastin是FDA批准的少数治疗这种癌症的靶向药物之一。

Depatux-M是一种靶向表皮生长因子受体的抗体-药物缀合物，在血液中保持稳定，一旦进入目标癌细胞，就会释放出强效细胞毒性剂。在过去的几年里，EGFR抑制剂在GBM试验中很少成功。阿尔贝维尔认为，通过将EGFR靶向抗体与化疗有效载荷联系起来，它将有助于在其他EGFR药物失败的情况下取得成功。

然而，今年5月，在对intelance-1研究数据进行临时分析后，这些希望破灭了。本研究在EGFR阳性表达的新诊断GBM患者中进行，并评估了Depatux-M联合安慰剂的有效性和安全性。结果表明，Depatux-M对患者的生存没有益处，也没有显示出治疗效果信号。独立数据监测委员会建议放弃Depatux-M的临床开发，这也是Depatux-M在GBM失败的第二个三期试验。两年前，Depatux-M联合替莫唑胺作为复发性GBM患者二线治疗的三期Intelance-2试验也失败了。

此前，Depatux-M也曾在胶质肉瘤、非小细胞肺癌等实体瘤中进行过测试，但它不再出现在Albertville的管线中。艾伯维发明了这种药物，但使用了西雅图基因公司和生命科学制药公司许可的技术。由于GBM是一个很难攻克的难题，德帕图斯-M的期望值一直都不是很高，这与另一个期望数十亿美元的ADC药物Rova-T不同。遗憾的是，后者也进入了2019年的TOP15榜单。

2、Elenbecestat

适应症:AD

公司:博健和蔡威

BACE抑制剂Elenbecestat是这一类中的最后一种AD药物，但最终宣布该项目于今年9月终止，从而结束了开发BACE抑制剂治疗AD的篇章。

其他BACE抑制剂由于安全性和有效性问题被搁置。一些实验表明，这些药物对认知没有影响，在某些情况下，它们实际上可能会导致症状恶化得更快。Elenbecestat在III期MISSION AD试验数据中期审查中发现“不利的风险收益比”后被放弃，因此安全性似乎再次成为主要问题。

第一批非选择性BACE抑制剂在这一类别中失败，这促使蔡威、博健和诺华研究选择性阻断BACE1的药物是否更有效，但结果是徒劳的。诺华的BACE1抑制剂umibecestat项目也在今年被撤销。

在阿斯利康和礼来决定放弃BACE1抑制剂lanabecestat之前，研究人员提出，在症状前AD患者中尽早使用低剂量BACE抑制剂可能是有价值的。

其他研究人员推测，一些BACE研究中更糟糕的结果是否意味着BACE和淀粉样肽的高水平抑制可能在某种程度上干扰神经元的正常功能。然而现在，由于在后期的临床试验中没有BACE抑制剂，这些假说似乎不太可能得到检验，至少在大规模试验中是这样。

除elenbecestat外，bo Jian和蔡威制造了终止可溶性淀粉样蛋白的靶抗体aducanumab，三期试验只剩下一种ad药物。但仔细分析延长随访数据后发现，aducanumab的意外复活意味着该抗体仍是一个活跃的AD项目，但其成功无法保证，因此该抗体也被列入2019年TOP15名单。

3、哥斯达黎加

适应症:NASH

公司:诺华公司科纳斯

近年来，NASH一直是制药行业关注的焦点，数十种治疗方法正在酝酿中，但事实证明这是一个难以攻克的难题。康那图斯的泛胱天蛋白酶抑制剂Emricasan是2019年进入TOP15名单的两种NASH药物之一。这种药物的失败导致公司失去了与诺华的合作，被迫裁员40%。2016年，诺华与Conatus签订合作协议，预付款5000万美元，共同开发emricasan。

今年6月，在用于治疗失代偿NASH肝硬化患者的IIb期ENCORE-LF试验中，与安慰剂组相比，emricasan治疗组在无事件生存率方面没有显示出显著改善。另一项研究ENCORE-PH发现，在改善代偿性NASH肝硬化患者的平均肝静脉压力梯度方面，emricasan并不优于安慰剂。

这一结果是在emricasan的许多其他临床研究的不起眼的数据之后获得的，因此这并不奇怪，但它对Conatus有深远的影响。

Conatus还暂停了临床前阶段半胱天冬酶-1抑制剂CTS-2090的研发，聘请奥本海默公司研究战略选择，试图找到一种能给陷入困境的投资者带来一定价值的方法。预计到今年年底，Conatus的现金或流动资产只有1000万到1500万美元，公司剩下的时间不多了。

4、转口

适应症:射血分数保留的心力衰竭

公司:诺华

Entresto于2015年7月获得FDA批准，用于治疗射血分数降低的心力衰竭患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。2018年，该药销售额首次突破10亿美元。

HFrEF是指“收缩期”心力衰竭的传统概念，见于心肌不能有效地将富氧血液推向全身的患者。然而，一些心力衰竭患者在心脏跳动时会排出正常量的血液。这种类型的心力衰竭被称为HFpEF，即传统概念中的“舒张性”心力衰竭，其发病率呈上升趋势。

Entresto可能对HFpEF有效，hfp ef约占所有心力衰竭病例的一半，在女性和老年人中更为常见。目前没有批准的治疗方法。据估计，HFpEF的成功可能会为Entresto开设一个约1300万人的全球患者银行，这些患者往往住院率较高，生活质量较低，死亡风险较高。

今年7月Entresto全球III期PARAGON-HF针对HFpEF患者的试验结果令人失望，错过了减少心血管死亡和整体心力衰竭住院的复合主要终点，威胁到诺华实现该药50亿美元销售峰值的希望。

诺华并没有放弃扩大Entresto的使用。该公司在11月举行的美国心脏协会会议上报告了PARAGON-HF研究的额外分析和PARAGON-HF研究的结果，结果显示Entresto对一些患者表现出“深远的影响”，包括女性、左心室结构改变的患者和射血分数较低的患者。

诺华表示，将向全球监管机构提交新数据，以确定开发Entresto治疗HFpEF的下一步。

5、Fevipiprant

适应症:过敏性哮喘

公司:诺华

口服前列腺素DP2受体拮抗剂Fevipiprant是2019年诺华公司TOP15名单上的第二种药物，该药物在两项涉及过敏性哮喘患者的III期试验中未能改善肺功能。

在诺华的管道中，非维匹普兰一直被视为潜力巨大的候选药物。早期试验表明，该药物可能改善过敏性哮喘的症状和肺功能，抑制炎症，甚至有助于逆转气道变化。

尽管有希望，但与安慰剂相比，fevipiprant未能改善FEV1测量的肺功能。两项三期试验都涉及哮喘未控制的患者。一项IIb期试验表明，这种药物是第一种降低气道平滑肌质量的药物，可能会减少患者大剂量类固醇的使用。

此前，阿斯利康、Actelion和安进的DP2拮抗剂也在临床试验中失败。诺华在早期研究中也承认了非维匹普兰的一些特征，包括缺乏剂量反应。Jefferies分析师认为，这个项目的成功率只有30%。

目前，诺华仍在进行两项关于非维匹普兰治疗中重度哮喘加重的临床试验，数据将于明年公布，因此该项目尚未结束。但过敏性哮喘试验的失败给Gossamer Bio带来了压力，其DP2拮抗剂GB001正在进行嗜酸细胞性哮喘的IIb期试验，预计数据将于明年公布。

6、Opdivo

适应症:多形性胶质母细胞瘤

公司:百时美施贵宝

在试图寻找治疗GBM的新方法时，2019年最大的失望来自免疫肿瘤学方法的失败。

今年9月，来自三期CheckMate-548试验的数据显示，与标准护理方案相比，BMS的PD-1抑制剂Opdivo联合标准护理方案未能提高O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶甲基化的初诊GBM患者的无进展生存期。

目前，BMS尚未放弃Opdivo治疗GBM，正在继续推广CheckMate-548，以观察Opdivo联合标准治疗是否能延长整体生存期。

事实上，这是BMS在Opdivo治疗GBM中的第三次临床挫折，这引起了对这种难治性脑癌的癌症免疫治疗潜力的严重怀疑。先前的早期试验CheckMate-498显示，Opdivo联合放疗对新诊断患者的疗效不能超过化疗加放疗。此外，在2017年报道的针对复发性GBM的CheckMate-143试验中，Opdivo的疗效不如罗氏Avastin。

当然，BMS并不是唯一发现GBM难以克服的制药公司。在过去的15年里，美国足总没有批准新的一线GBM疗法。默克的替莫达于2005年获得批准，这是美国食品和药物管理局批准的最后一种一线GBM疗法。

7、Pexa-Vec

适应症:肝细胞癌

公司:转基因，SillaJen

利用病毒杀死细胞的能力来治疗肿瘤是一个令人信服的想法，基于这一想法的产品已经获得批准——安进的Imlygic，该产品于2015年获得FDA批准，用于治疗晚期黑色素瘤。然而，Imlygic没有取得商业成功，部分原因是检查点抑制剂已经成为黑色素瘤的有效治疗方法，但这并没有阻止制药公司进入溶瘤病毒治疗类别。最近几个月，默克、强生和阿尔贝维尔都已获得该领域的许可或收购交易。

即使在这种乐观的背景下，法国生物技术公司转基因及其合作伙伴SillaJen也决定停止对肝细胞癌的溶瘤病毒疗法Pexa-Vec，这是对这种方法潜在陷阱的警告。

HCC是最常见的肝癌类型，拜耳/安进销售的口服聚激酶抑制剂Nexavar是HCC的标准一线疗法。在一项涉及600名先前未经治疗的HCC患者的二期PHOCUS试验中，转基因和SillaJen测试了在Nexavar之前进行Pexa-Vec治疗是否能改善患者的预后。遗憾的是，根据暂时无效性分析，与Nexavar单药治疗相比，Pexa-Vec联合Nexavar并未增加疗效，尽管数据显示生存率有所提高。

Pexa-Vec是一种修饰的痘苗病毒，可表达免疫增强细胞因子GM-CSF。pexa-vec是转基因OVT项目的领先候选药物，也是SillaJen临床开发的唯一药物。因此，不难预见，两家公司在报告失败的临床数据后，股价都出现了大幅下跌。

这次失败对SillaJen的影响更为深远，其市值已经达到30亿美元，这主要得益于Pexa-Vec的潜力。除了Pexa-Vec，转基因还有另一种OVT候选疗法TG6002，用于不能切除肝转移的结直肠癌患者。这种疗法已经开始了一期/二期试验，另一项试验将在年底前开始。

SillaJen似乎决心继续推进Pexa-Vec，认为试验失败的原因是接受补救治疗的患者比例不平衡，这使得结果偏向对照组。然而，转基因公司上个月表示，该公司还决定放弃评估另一项Pexa-Vec联合Opdivo作为HCC一线治疗的I/II期试验。

8、Praliciguat

适应症:射血分数保留的心力衰竭

公司:Cyclerion

Cyclerion Therapeutics仅在几个月前从Ironwood Pharma分离出来，被迫放弃了一个关键适应症可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂praliciguat，并被迫解雇了超过五分之一的员工。

今年10月，该公司表示，praliciguat在两项关于HFpEF和糖尿病肾病的二期研究中缺乏疗效。目前公司已经停止了HFpEF适应症的开发，但在观察到一些可以改善肾脏疾病生物标志物的体征后，暂时继续推进糖尿病肾病适应症的开发，虽然数据没有统计学意义。

在一项安慰剂对照的心力衰竭试验中，praliciguat未能改善HFpEF患者的运动能力。Praliciguat的临床失败令人失望。Praliciguat也是2019年TOP15名单中第二个治疗HFpEF的候选药物，进一步打破了2019年突破疗法的希望。

然而，在这方面仍有一些希望。今年11月，默克和拜耳报告了他们的sGC兴奋剂vericiguat在VICTORA三期试验中治疗HFrEF的阳性结果，尽管中期苏格拉底研究的结果喜忧参半。

此外，默克和拜耳也有一项治疗HFpEF的二期试验，据称将于2019年底完成。因此，至少sGC刺激物治疗HFpEF的希望没有完全丧失空。

9、雷帕斯汀

适应症:重度抑郁症

公司:爱尔建

雷帕斯汀是艾健2015年以5.6亿美元收购的治疗抑郁症的药物。今年以来，已有不少于4项重点临床试验未能达到目标，现已放弃。这种药物是NMDA受体的部分激动剂，以前曾被测试为一种额外的疗法，通过静脉注射治疗对标准抗抑郁药物反应不足的MDD患者。

在三项研究中，该药物作为口服抗抑郁药的辅助治疗耐受性良好，但在包括蒙哥马利抑郁评分量表在内的终点中，它与安慰剂没有显示出任何差异。第四次试验作为单一疗法，在中期分析中也未能达到目的。

雷帕斯汀失败的消息与强生公司治疗难治性抑郁症的监管批准形成鲜明对比。后者是过去30年来第一种具有新作用机制的抗抑郁药。也被认为是通过鼻喷雾剂通过NMDA受体起作用。与市场上现有的其他口服抗抑郁药相比，Spravato被认为有超过10亿美元的销售潜力，也已被弗瑞西玛列入2019年上市的TOP10药物。

此前，在爱建管道中有一种后续药物apimostinel，它是雷帕斯汀的类似物。它被认为具有更大的功效和潜力，可用于皮下或口服给药，但现在它不再出现在爱建管道中。然而，由Aptinyx授权的另一种NMDA药物AGN-241751仍在研发中，该药物是由该公司从Naurex中分离出来的。是一种具有口服活性的部分NMDA激动剂，根据最新管线更新已进入二期临床。

拉帕斯蒂内尔的失败对阿尔贝维尔也是一个打击，阿尔贝维尔今年早些时候同意以600亿美元收购爱建。

10、ResVax

适应症:呼吸道合胞病毒

公司:诺瓦瓦克斯

一度，Novavax的RSV疫苗ResVax被吹捧为历史上最畅销的疫苗，但在今年三期临床失败后，这似乎不太可能。

三年前，ResVax在一项安慰剂对照研究中失败，该研究涉及近1200名60岁以上的成年人，该研究测试了ResVax是否能抵抗下呼吸道RSV相关疾病。当时，该公司表示，未来的发展方向是在婴儿身上测试疫苗，并在盖茨基金会8900万美元的支持下，启动了名为PREPARE的三期临床试验。

今年2月，公司承认关键实验失败。这项对4600名孕晚期孕妇进行的为期四年的研究并不支持这样一种假设，即通过给母亲接种疫苗，免疫力可以从母亲传递给胎儿，婴儿在出生后的前三个月可以免受呼吸道合胞病毒的感染。在本研究中，虽然ResVax对RSV相关下呼吸道感染的保护作用仅为39%，但可使各种原因的住院率降低25%，RSV相关下呼吸道感染的住院率降低44%。这可能意味着需要进行另一项临床试验才能获得美国食品和药物管理局的批准。

诺瓦瓦克斯当时认为，这些数据可能会提供一个在欧洲获得疫苗有条件批准的机会。然而，今年9月，该公司在美国证券交易委员会的一份文件中披露，欧洲药品管理局不愿意合作，很可能会要求进行另一项临床试验。上个月，该公司表示，将继续与全球监管机构和潜在合作伙伴讨论，探索将ResVax推向全球市场的机会。

目前，全球每年约有6400万例呼吸道合胞病毒感染，但目前还没有批准的呼吸道合胞病毒疫苗。虽然葛兰素史克和默克/Moderna也有候选疫苗在临床管道中，但药物开发一直是一个巨大的挑战。阿斯利康很可能在这一领域取得罕见的成功。阿斯利康与赛诺菲合作开发的抗体MEDI8897目前正在美国和欧盟进行检测。

截至第三季度末，诺瓦瓦克斯仍有约7600万美元的现金储备，但其研发支出可能会大幅上升。即使ResVax被暂停，它也需要为另一种主要候选产品四株流感疫苗NanoFlu的III期临床试验提供资金。

11、里维埃拉

适应症:镰状细胞性贫血相关的血管闭塞性危象

公司:糖模拟物，辉瑞公司

2019年是镰状细胞病患者值得庆祝的一年。两种新药已经获得批准，一些基因治疗的临床试验也取得了积极的结果，但这些注定要与糖模拟药无缘。

今年8月，该公司披露，其合作伙伴辉瑞公司在rivipansel的三期试验中失败，未能达到主要和关键的次要终点。这项名为RESET的测试涉及6岁及以上的SCD患者，他们因血管闭塞危象住院，需要静脉注射阿片类镇痛药。辉瑞对rivipansel进行了测试，看它是否能缩短患者的出院时间，减少阿片类药物的使用，但结果完全失败。

泛素拮抗剂Rivipansel目前还没有被完全放弃，未来几个月还会有更多数据发布。然而，糖模拟公司在其第三季度业绩报告中表示，该公司现在已经将注意力转向白血病药物upoleselan。目前，rivipansel仍在辉瑞的管道中。

在SCD中，血管中选择素的数量增加，这使得血细胞更容易粘附在表面和彼此之间。Rivipansel旨在帮助清除聚集的红细胞，这些红细胞会阻塞血管并导致称为VOC的疼痛发作。早在2011年，辉瑞就与GlycoMimetics签署了一份3.4亿美元的协议，并获得了rivipansel的许可。这次失败让双方都非常失望。

但是对于SCD患者、他们的家人和医生来说，治疗方案正在改善。上个月，美国食品和药物管理局批准来自GBT的Oxbryta治疗12岁及以上的SCD患者，这种疗法通过防止血红蛋白聚合起作用，血红蛋白聚合导致SCD患者的红细胞变形为镰刀状。美国SCD协会表示，这种药物有望改变SCD的病程。几周前，FDA还批准诺华公司的抗P-选择素抗体Adakveo作为预防青少年和成人SCD患者VOC的首个靶向疗法。与此同时，6月，蓝鸟生物的基因疗法Zynteglo在欧盟获得了治疗另一种血液疾病β地中海贫血的有条件批准，这种药物已经在SCD的后期临床开发中。

12、罗瓦-特

适应症:小细胞肺癌

公司:阿尔贝维尔

名单中的第二种药物Rova-T是一种抗体药物缀合物，在SCLC三期研究失败后最终被放弃。SCLC是一种与吸烟有关的癌症，很难治疗。除了手术和化疗，几乎没有其他治疗方法。

Rova-T是由Stemcentrx公司开发的。三年前，由于在SCLC二期临床研究中获得了令人鼓舞的疗效数据，艾伯维支付了58亿美元现金收购Stemcentrx，并承诺支付高达40亿美元的里程碑付款。此次收购发生的背景是，艾伯维积极参与并购，以减少对旗舰产品Humira的依赖。但此后，罗娃-T在SCLC的三、二、一线维护治疗中均告失败。

Rova-T具有靶向δ样蛋白3的前景，该蛋白在80%以上的SCLC患者的肿瘤中均有表达。Rova-T旨在将细胞毒性剂直接递送至表达DLL3的癌细胞，而不影响健康细胞，从而减少副作用。

8月份报道的MERU试验是Albertville的最后一根稻草，但结果显示，Rova-T作为SCLC一线铂类化疗后的维持治疗，与安慰剂相比无生存获益。之后，阿尔贝维尔决定不进行其他DLL3相关癌症的研发，而是将研发资金转移到更有前景的项目上。因此，罗瓦-T成了一个代价高昂且毫无结果的泡沫。

然而，在那之后，新产品的批准，包括JAK类风湿性关节炎抑制剂Rinvoq和银屑病抑制剂Skyrizi，帮助缓解了一些压力，但这些产品正在进入竞争激烈的市场。当然，630亿美元收购爱尔健将在美国市场Humira生物仿制药竞争之前提供短期现金流，但并没有给艾伯维的管道带来太多支持。罗瓦-T的损失是一个沉重的打击，尤其是当阿尔贝维尔高调表示，该药物的销售峰值可能达到50亿美元。

13、SB-913

适应症:ⅱ型粘多糖病

公司:桑加莫生物科学公司

在竞争方法CRISPR出现之前，Sangamo Biosciences已经在锌指核酸酶的基因编辑平台上工作多年，但早期的实验报告并不令人鼓舞。

今年2月，该公司的股票受到重创，因为其先驱ZFN疗法SB-913在治疗粘多糖病ⅱ患者的ⅰ/ⅱ冠军研究中失败。这是人类基因组编辑的第一次实验，也是一次巨大的失败。

ZFN方法包括切割细胞DNA以便插入新的序列，在SB-913中，插入编码IDS酶的基因，这在MPS II患者中是缺失的或不足的，导致糖胺聚糖积累和损伤，包括器官损伤。

桑加莫当时表示，他可能要将注意力转向第二代ZFN技术，希望能产生更强的效果。如果是这样的话，可能会导致他体内基因编辑项目出现相当大的延迟。从那以后，已经确认不会再有患者接受第一代ZFN，下一次体内基因组编辑的临床试验预计将于2020年底开始。

有6名患者参加了CHAMPIONS试验，5名患者的SB-913未能显示IDS酶的升高或糖胺聚糖的降低。在接受最高剂量SB-913的第六名患者中，IDS确实暂时增加，但在六周后减少，Sangamo将其归因于被认为与免疫反应有关的轻度转氨酶炎症的发生。这一增加带来了一些安慰，该公司表示，它打算在其他三名患者身上测试高剂量。

目前这个项目没有最新进展。与此同时，桑加莫一直在谈论其基因治疗计划在血友病A和法布里病中的潜力，以及ZFN技术在体外基因组编辑应用中的潜力，如治疗地中海贫血和镰状细胞病的候选药物ST-400。

14、Selonsertib

适应症:NASH

公司:贾勒德

Gilead的ASK1抑制剂Selonsertib此前被认为是NASH新药研发的领导者，但今年在两次III期试验中都未能达到目标，这意味着项目的结束。

Selonsertib是该公司临床项目中的三种NASH药物之一，最初预计它有助于减少NASH患者的肝纤维化或疤痕。今年2月，STELLAR-4研究的数据发布，显示其在改善NASH引起的代偿性肝硬化患者的纤维化方面并不比安慰剂更好。在4月发表的Stella-3研究中，selonsertib在减少NASH引起的桥纤维化患者的疤痕方面比安慰剂更差。

Gilead在两个临床阶段也有NASH资产，即FXR激动剂cilofexor和ACC抑制剂firsocostat，目前正在进行二期测试。然而，该公司面临着被至少一个竞争对手超越的局面。虽然NASH是一种很难攻克的疾病，但在过去的几年里，它吸引了许多制药公司积极参与其中，数十种药物正在临床开发中。

到目前为止，只有一种药物在三期临床试验中显示出活性，即拦截公司的奥卡立瓦，尽管它也存在一些安全问题，包括一些患者的严重瘙痒。目前，奥卡立瓦已经上市用于治疗原发性胆管炎。Intercept已经向美国FDA提交了Ocaliva治疗NASH的申请，预计将在2020年获得检查结果。EvaluatePharma预测，如果NASH适应症获得批准，Ocaliva的峰值销售额将达到20亿美元。

Gilead坚称，他将从失败的STELLAR试验中吸取教训，为NASH开发新的诊断方法，以改进临床试验，并努力推广其他候选药物。公司曾表示，有效治疗NASH的关键在于联合方案。然而，最近公布的第二阶段ATLAS研究结果显示，Gilead再次失败。本研究比较了firsocostat、cilofexor、两药联合、两药联合和selonsertib。结果表明，与安慰剂相比，单一药物或联合治疗均不能改善肝纤维化。

然而，接连的失败并没有吓住基列德。公司正在继续加大对该领域研发项目的投入。最近，它与Insitro签署了10亿美元的协议，支付了1500万美元的预付款，创建了NASH疾病模型，并找到了影响疾病进展或消退的目标。

15、Toca 511/Toca FC

适应症:复发性高级别胶质瘤

公司:托卡根

在这份名单中，Toca 511/Toca FC基因疗法是第三种治疗HGG失败的药物。在阿尔贝维尔·德帕图斯-M和百时美施贵宝·奥普迪沃的临床试验失败后，托卡根被列为最后一批拥有先进HGG项目的公司之一。但9月，公司披露Toca 511/Toca FC在Toca 5号试验中失败，与标准护理方案相比未能达到总生存期等次要终点的主要终点。这次失败迫使Tocagen采取了严厉的措施，包括裁员三分之二，并开始评估未来的选择。

Toca 511是一种注射用逆转录病毒复制载体，它被输送到癌细胞中，并编码一种前药激活酶，称为胞嘧啶脱氨酶。Toca FC是化疗药物-5-氟胞嘧啶的研究前体药物，在CD酶存在下转化为毒性化疗药物5-氟尿嘧啶。Toca 511/Toca FC基因治疗的理论基础是只有癌细胞表达CD，从而激活药物中的化学成分而不伤害健康组织。

目前，Tocagen正在继续进行治疗新诊断胶质母细胞瘤患者的II/III期试验和治疗非肌肉浸润性膀胱癌的I期试验。在上个月举行的神经肿瘤学会年会上，托卡根发布了一些更令人鼓舞的消息，这可能会为该项目注入一线生机。

在失败临床试验的亚组分析中挖掘出亮点，是所有制药公司的普遍做法。Tocagen发现，与标准疗法相比，Toca 511/Toca FC在60例HGG继发性复发患者中，死亡风险降低了57%，总生存期延长了一倍，其中IDH1突变患者获益最大。

如果Toca 511/Toca FC最终失败，新的蛋白酶体抑制剂marizomib将成为未来几年少数可能产生胶质母细胞瘤ⅲ期阳性结果的药物之一。

“起死回生”:aducanumab

适应症:AD

公司:博健和蔡威

今年3月，博健和蔡威宣布，对无效性的中期分析显示，aducanumab的两项关键III期研究EMERGE和ENGAGE不太可能达到主要终点，双方将停止这些研究并终止aducanumab的研发。这严重打击了该公司的股价，并使投资者失去了aducanumab可能挽救垂死的AD淀粉样蛋白假说的最后希望。

然而，今年10月，aducanumab却带来了巨大的惊喜。薄剑表示，此前的无效分析是不正确的，aducanumab项目不仅走上了正轨，中期数据也足够强劲，足以支撑上市申请。根据与FDA的沟通，双方已计划在2020年初提交aducanumab的监管申请文件。

如果一切都回到了正轨，为什么aducanumab会被列入FierceBiotech的名单？首先，两个三期试验之间存在令人担忧的差异。在ENGAGE研究中，高剂量患者在临床痴呆量表中有统计学意义的显著改善，但在EMERGE研究中，安慰剂在量表和认知功能测试中优于高剂量aducanumab。

一些分析师根本不相信博建提交aducanumab监管文件的乐观决定。Baird分析师Brian Skorney认为，没有批准的可能，因为“FDA的批准标准是疗效的实质性证据，而aducanumab的累计数据远低于标准。”

然而，薄剑仍然对这一新数据持乐观态度，坚持认为这是一种药物首次在临床痴呆量表上显示出统计学上的显著改善。是对是错，取决于能否让FDA相信AD领域存在巨大的未满足需求，以及是否是基于薄弱数据批准新药的正当理由。

尽管aducanumab的复兴，但仍有一种感觉，即对AD治疗的淀粉样蛋白假说的信心几乎耗尽，业界的注意力正在转向针对tau病理和小胶质细胞等其他潜在疾病靶点的早期项目。

参考来源:2019年临床试验失败前15名