随机对照试验和观察研究
随机对照试验及其荟萃分析提供了流行病学研究的最高水平证据，是验证科学假说的理想首选。然而，RCT通常成本高、耗时长，甚至违背道德规范，或者在某些情况下不切实际。由于现实条件的种种限制，RCT往往难以开展或满足当前的证据需求。此时，观察性研究将成为循证决策的主要证据来源。
与RCT相比，观察性研究有一个直接的缺陷，即不能实现随机化。然而，具有良好设计和标准分析的观察性研究仍然可以提供高质量的证据。本质上，观察研究的统计分析过程可以看作是模拟相应的RCT，研究者往往花费相当大的精力，通过倾向得分匹配、逆概率加权、工具变量等手段来减少混杂因素的干扰。
但事实上，除了混合偏差之外，研究者在观察性研究中，由于考虑不全面或机械地遵循所谓的“常规”，往往会产生可避免的选择偏差。原因是研究人员始终没有实现模拟RCT的想法。为此，哈佛大学公共卫生学院Miguel Hernan教授完善了模拟目标测验的方法框架，并将其应用于队列研究和嵌套病例对照研究，研究实际流行病学问题。
传统观察研究分析范式带来的问题
Dickerman等人在Nature Medicine上发表文章，以他汀类药物与癌症的关系为例，指出传统分析范式的弊端。
过去，许多观察性研究报告称，使用他汀类药物的人患癌症的风险较低，一些研究甚至报告称，使用他汀类药物可以将患癌症的风险降低50-65%。然而，随后的RCT没有发现他汀类药物对癌症有任何作用。Dickerman等利用英国733 804名成年人的纵向电子病历数据，重复了以往的观察性研究方法，也发现了他汀类药物强大的保护作用。研究人员使用了相同的数据，并应用了模拟靶试验的方法，但他们得到了与RCT研究相同的结论:他汀类药物与癌症没有因果关系。
Dickerman等认为，传统方法简单地将受试者按照他汀类药物是否使用了规定的时间进行分组，造成了永恒的时间偏差和虚假的保护作用，即受试者无需在规定的时间内生病就可以被划分为暴露组，没有使用规定时间的癌症患者将被划分为非暴露组。
此外，RCT暴露组是他汀类药物初始使用的研究对象，而以往的观察性研究往往只收集基线暴露，然后根据基线将研究对象分为当前使用者和从不使用者，或者在基线后连续收集多次暴露但不排除基线前服用他汀类药物的人，这将造成当前使用者的偏差，即当前药物使用者可能比已经使用但未能加入该组的人依从性更好，更有可能从药物中获益，或经验更少。
传统分析方法的共同缺陷在于随访三个时间点不同步导致的永恒时间偏差和当前用户偏差，满足纳入标准和暴露分配，以及使用基线后信息作为纳入和排除标准导致的选择偏差。在系统总结风湿性关节药物有效性的对比研究后，赵等发现94%的研究至少存在一个设计缺陷，最常见的是以基线后的信息作为纳入和排除标准，说明引入模拟靶试验方法的必要性。
图1永恒的时间偏差
图2当前用户偏好
模拟目标测试的方法框架
模拟目标测试的方法主要分为两个步骤:确定理想的目标测试方案，该方案至少应包括包含与排除标准、干预措施等7个部分；根据目标试验的计划，以观测数据为基础，制定相应的模拟计划。
其中，对于因果比较的估计，在RCT研究中，意向性分析和符合方案分析经常同时使用；然而，在观察性研究中，没有干预分布的意图，因此经常使用PP分析的结果。对于干预措施的随机分布，观察性研究只能通过多元回归等统计方法模拟RCT随机效应来实现。在这方面，模拟目标测试的方法与传统的分析方法是一致的。
在RCT，受试者的登记、干预措施的分配和随访的开始是同步的，即随访的开始时间是受试者符合纳入和排除标准的登记时间，也是干预措施的分配时间。因此，RCT避免了永恒的时间偏见和当前的用户偏见。模拟目标测试方法的关键是实现受试者报名、干预分配和随访开始时间的同步。
如果要用观察性研究数据来实现这一目标，需要解决以下问题:在RCT，分配给受试者的干预措施是已知的，但在现实世界的研究中，当受试者入组时，没有分配干预措施，即不能实现入组与干预分配的同步；在观察性研究中，受试者可能在多个时间点符合入组标准，可作为随访的开始时间，但随访的开始时间应在分析过程中确定。
图3模拟目标测试的方法框架
仿真目标测试方法的技术实现
为了解决上一节提到的问题，Hernan等人提出了基于反事实思想的克隆与逆概率删除加权相结合的方法。所谓克隆是指将所有受试者的信息复制成两份，在随访开始时分别分配给对照组和干预组，然后如果受试者在某个时间点违反了该组的干预措施，则该组受试者将被视为被删除。从而解决了受试者入组时不能清晰暴露的问题。
然而，删除可能导致选择偏差，IPCW可以用来补偿删除的影响。IPCW的基本思想是，如果两个受试者的协变特征接近，那么接受某种干预措施的概率应该接近。因此，我们可以给未删除的被试一定的权重，让他们的信息既能反映自己的情况，又能反映被删除个体的情况。
图4克隆和逆概率删失加权法
同一受试者可能在多个时间点满足纳入和排除标准，即有多个随访开始时间可供选择。此时可以选择单一的后续开始时间，比如第一次加入群或者随机选择某个时间加入群；也可以通过模拟多次试验，选择全部或部分合格时间作为随访开始时间。后者具有较高的统计效率，但需要修正估计方差。
以Garcia-De-Albeniz的研究为例，研究人员利用美国Medicare医疗保险数据库，尝试探索70-74岁筛查女性和75-84岁女性是否能从乳腺癌筛查中获益。纳入标准为70-84岁女性，无乳腺癌病史，前9个月无乳腺癌症状，当天筛查。在现实世界的数据库Medicare中，同一受试者在几个时间点都符合纳入标准。
研究人员采用创建多个模拟实验的方法，模拟15个队列，每个队列从70岁到84岁开始。当同一受试者在70岁接受钼靶筛查时，他符合纳入标准并进入70岁队列，并根据结果进行随访或删除；在71岁接受钼靶筛查时，如果仍符合纳入标准，将进入71岁队列并随访结局或删除；等等。在最后15个队列中，每个人可能贡献1~15条记录。因此，研究人员进一步修正了估计的方差。
在RCT，虽然随访开始时间与干预分配时间同步，但由于实际操作的需要，随访开始时间往往不是干预开始时间。例如，受试者被随机分配到手术组，但准备手术需要一些时间，但准备时间也必须有限。因此，在干预的分配和干预的开始之间有一个宽限期。宽限期内开始的干预将被视为分组干预。在RCT，如果开始干预的时间对结果有明显影响，设定宽限期的长度是非常重要的。
在模拟目标检验的方法中，也可以设置这样的宽限期，一方面保证干预措施实际应用的真实性，另一方面包含更多的样本量。例如，在上面提到的Garcia-De-Albeniz等人的研究中，对钼靶筛查设定了3个月的宽限期，即在规定时间内的3个月前后进行钼靶筛查，按计划视为干预。
进展与应用
模拟靶试验方法自提出以来就得到学术界的认可，并被广泛应用于流行病学的许多领域，尤其是临床治疗中疗效的对比研究。例如，Keyhani等人通过使用模拟靶试验比较了颈动脉内膜切除术和药物治疗对无症状颈动脉狭窄患者预后的影响。
值得一提的是，近日发表在《新英格兰医学杂志》上的辉瑞/BioNTech新冠肺炎疫苗的真实世界数据分析应用了模拟靶标试验的思路。与临床干预相比，生活方式干预更难进行RCT评价，模拟靶试验的方法已成为流行病学家的新工具。如Rojas-Saunero探索了控制血压和戒烟的联合干预措施对脑卒中的预防作用。除了采用模拟靶试的方法外，赵等人还将这一方法框架作为评价以往观察研究方法质量的工具。在总结和评价了风湿性关节药物有效性的比较研究后，赵等认为大多数研究存在方法学缺陷，可以避免。
需要强调的是，模拟靶试验并不是一种新的流行病学设计，仍然无法避免观察性研究的“固有缺点”。此外，模拟目标测试的分析过程也是基于一系列假设，容易被研究者操纵。模拟目标试验无法实现RCT的盲法和严谨的数据收集，在证据水平上仍无法与RCT相比。实施模拟目标试验的方法最好基于重复调查的数据，已发表的文献往往基于重复调查的队列研究或医疗保险数据。即使没有类似的数据，模拟目标试验的思想对于观测研究也是通用的。
随着对真实世界证据的日益重视，混杂因素的识别和控制已成为研究者和同行评议的焦点。米格尔·埃尔南教授注意到观察研究和分析中的其他缺陷，完善了模拟目标测试的方法，并向我们展示了传统分析范式的弊端。
长期以来，一些流行病学研究总是试图在发现统计相关性的基础上寻找各种支持证据。研究的局限性总是以残留混淆为挡箭牌，研究结果往往不稳定、不可重复，导致低质量证据泛滥。许多不可重复和经常重复的流行病学证据损害了研究人员和学科的可信度。模拟目标测试的方法论框架已被用作评估先前观察研究的方法论质量的工具。显然，这种方法将促进流行病学观察研究的健康发展。
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