中国实用内科杂志

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作者:中国医学科学院血液病医院血液病国家临床医学研究中心

费城染色体阴性的骨髓增生性肿瘤包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化。随着这些疾病基因突变谱系的分析、骨髓病理形态学分析的标准化以及MPN-10的出现，MPN诊断模式从“临床-病理”诊断模式转变为“临床-病理-分子”诊断模式。结果表明，与传统治疗药物羟基脲相比，JAK-STAT信号通路抑制剂和干扰素醇化物可改善MPN患者的自然病程。基因组学诊断和分类以及非治疗缓解将是未来的目标。

关键词:骨髓增生性肿瘤；诊断；处理

真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化统称为费城染色体阴性骨髓增生性肿瘤。随着JAK2、MPL、CALR等驱动基因突变的发现，以及ASXL1、TET2、DMNT3a等非驱动基因突变谱的分析，以及骨髓病理形态学分析的标准化和MPN-10的提出，MPN诊断模式从“临床-病理”诊断模式转变为“临床-病理-分子”诊断模式。与传统的MPN药物相比，JAK2抑制剂和长效干扰素可能改变MPN患者的自然病程，显著提高了疗效。本文综述了MPN诊断和治疗的新知识和新进展。

一个

“临床-病理-分子”诊断新模式

自2008年the WHO诊断标准提出以来，MPN诊断界有了新的认识:部分根据2008年标准诊断的ET患者应诊断为纤维化前或早期骨髓纤维化，因为“真正的”ET和MF前患者在血栓事件、进展为明显纤维化的比例和总生存期方面存在显著差异，应采取不同的治疗策略；研究证实，“隐形”PV的病理和临床特征与2010年诊断的PV完全相似。分析了除MPN驱动基因JAK2、MPL和CALR以外的非驱动基因的突变谱系。

因此，在修订后的WHO 2016标准中，对MPN的诊断标准做了如下修改:将2010标准中的PMF进一步分为两个亚型:前MF和超MF；将骨髓病理从“二级诊断标准”改为“主诊断标准”；PV主要诊断标准改为“男性> 16.5 g/dL，女性> 16.0 g/dL或红细胞压积> 49%，女性> 48%”，次要诊断标准排除“体外内源性红系集落形成”。非驱动基因如ASXL1、EZH2、TET2、IDH1/IDH2、SRSF2和SF3B1的突变被纳入ET的二级诊断标准和前MF和显性MF的主要诊断标准。完成了MPN从“临床-病理”诊断模式向“临床-病理-分子”诊断模式的转变。

骨髓活检切片的形态学分析在MPN病的诊断和鉴别诊断中尤为重要，组织病理学分析应包括:年龄校正的造血细胞增殖程度；颗粒增生:a .增生程度；b .是否有核左移；红系增生:a .增生程度；b .是否有核左移；粒/红比；巨核细胞增生:a .增生程度；b .细胞大小；c .分布状况；d .核形态；纤维分类【根据WHO标准】:网状纤维分类、胶原分类、骨硬化分类；窦内是否有造血细胞增生。对于MPNs患者，应使用骨髓或外周血检测JAK2、CALR和MPL基因突变，并对基因突变进行定量分析。非启动基因突变检测应至少包括ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1/2等基因。

2018年，Grinfeld等人提出了一种基于EZH2、IDH1、IDH2、ASXL1、PHF6、CUX1、ZRSR2、SRSF2、U2AF1、KRAS、NRAS、GNAS、CBL、CHR 7/7 QOH、Chr7/7qLOH、RUNX1、STAG2、BCOR等18种遗传异常的MPNs。随着分子靶向药物临床前研究和临床试验的完成，该分型系统将有助于未来MPN患者个体化治疗策略的制定。

2

症状负荷评估量表MPN-10在诊疗中的应用价值

皮肤瘙痒、体重减轻、性功能障碍、腹部不适、骨痛、发热等身体症状是MPN患者最常见的主诉。2012年有人基于MPNSAF开发了MPN-SAF症状总评分，包括疲劳、注意力不集中、早饱、活动不畅、盗汗、皮肤瘙痒、骨痛、腹部不适、体重减轻、发热等

现有研究证实，症状评估可以反映病情的变化。如脾肿大患者腹部不适甚至腹痛加重，提示腹腔内脾静脉、肝静脉、门静脉血栓形成，疲劳评分进行性增高常提示贫血加重。因此，可以帮助医护人员尽早发现病情的变化。其次，评估MPN-10患者的症状负荷一直是治疗选择的主要依据之一。例如，欧洲白血病网络的MPN指南推荐Rucotinib作为MPN-10总分> 44或严重难治或意外体重减轻或其他原因引起不明原因发热的PMF患者的一线治疗。当MPN-l0总评分高于20，单项评分高于5时，症状导向治疗将使PV或ET患者受益。

此外，MPN-10是MPN临床试验和疗效的重要指标。美国综合癌症网络MPN指南推荐MPN-l0每3~6个月评估一次症状负荷。若治疗期间MPN-10总分下降≥10分，可认为患者症状已明显改善。

三

对干扰素治疗MPN的再认识

早在1985年，就有报道称干扰素被用于治疗MPN。虽然尚未被批准用于临床适应症，但国内外指南建议将其用于一些特殊MPN人群的一线治疗，如年轻人，尤其是那些需要细胞减灭治疗的PV和ET高危女性。2009年发现PV和ET患者用干扰素治疗。随着治疗时间的延长，JAK2V617F的突变负荷也有不同程度的下降。经过24个月的治疗，约20%的患者达到完全的分子生物学缓解。随后的研究进一步证实了这一发现，在CALR基因突变的ET患者中也获得了类似的结果。骨髓活检病理切片显示，干扰素治疗后骨髓CD34+细胞比例下降，骨髓纤维化程度可不同程度逆转。这些都提示干扰素可能不同于传统药物首选的羟基脲，可以减少甚至消除JAK2V617f突变的MPN初始克隆。

与常规干扰素相比，聚乙二醇化干扰素延长了给药间隔，耐受性好。PEGINVERA、PROUD-PV和CONTINUATION-PV已经在PV患者中测试了脯氨酸-干扰素α-2b。PROUD-PV及其延伸试验CONTINUATIONPV是一项随机、对照、开放标签的III期临床试验，旨在比较脯氨酸-IFNα-2b和羟基脲治疗早期PV患者的疗效和安全性。

治疗后12个月，两组的完全血液学缓解率和分子反应率无显著差异，但治疗后24个月和36个月，脯氨酸-IFNα-2b治疗组的完全血液学缓解率和分子反应率明显高于羟基脲治疗组。在36个月时，脯氨酸-IFNα-2b治疗组的JAK2V617负荷从42.8%下降到19.7%，而羟基脲治疗组的JAK2V617负荷在短暂下降后几乎恢复到基线水平。病人对这种药物的耐受性与羟基脲没有什么不同。

本研究结果表明，脯氨酸-IFNα-2b比传统PV药物羟基脲具有明显更高的血液学和分子学疗效，应考虑作为PV病程早期治疗的首选药物。2019年2月19日，该药获得欧洲药品管理局批准在欧盟上市，是首个获得MPN适应症批准的干扰素。

四

鲁可替尼治疗失败患者的治疗策略

2011年11月，卢科替尼被FDA批准用于治疗IPSS中风险和高风险人群中的原发性PMF患者，随后被批准作为羟基脲耐药或PV不耐受患者的二线治疗。关于罗可替尼的治疗，目前已有一定共识:疗效与药物剂量有关，剂量越高疗效越好；缩脾效果显著，可明显减轻患者症状负荷，提高患者生活质量；患者有生存获益，部分患者随着治疗时间的延长骨髓纤维水平有不同程度的逆转；治疗1年、2年和3年后停药的患者比例分别约为30%、40%和50%，主要原因是药物不良反应和治疗失败。

目前，关于如何界定鲁考替尼治疗失败尚无统一标准。Scherber等提出，符合以下任一标准的患者，经鲁可替尼治疗2个月以上，可视为治疗失败:躯体症状未改善，脾脏体积未明显缩小，对生活质量有负面影响；实施了改善贫血症状的对症支持治疗，但仍存在药物相关性贫血或需要输注红细胞。中风险组-2和高风险组原发性PMF或后PV/ET MF患者，因血小板减少、持续性严重出血和血肿而需要调整罗可替尼剂量至低于正常治疗剂量，可作为第一代JAK-STAT信号通路抑制剂耐药或不耐受患者的一线治疗和二线治疗。参与临床试验:国外正在研究Momelotinib和Pactritinib作为新的JAKSTAT信号抑制剂，国内自主研发的两个新的I类药物也已经开始了I期和II期临床试验，或者是其他有病理旁路的药物的临床试验。

由于疾病进展导致治疗失败的患者:allo-HSCT；符合移植条件并有合适供体的优先考虑；不适合移植，但有合适的分子靶点。比如IDH1/2基因突变阳性的患者可以用艾弗西替尼或Enasidenib治疗，CD33患者可以用Gemtuzumab治疗。如果没有合适的靶点，可以用标准化疗或去甲基化药物治疗。

五

结论

随着MPN基因突变谱系分析的完成，MPN的诊断进入了“临床-病理-分子”诊断模式，开始了基因组学分型，这让我们重新定位了干扰素在MPN治疗中的作用。MPN-10量表使患者能够将结果报告为病情判断和治疗选择。鉴于MPN病起始的主要分子途径JAK-STAT信号通路抑制剂的出现，MPN病患者的治疗效果已从仅控制症状和体征转变为改变自然病程。随着新药的不断问世和临床试验的完成，

因此，未经治疗的MPN患者的缓解是可以预期的。

参考

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