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文字|《财经》记者陈静驻美记者金伟实习生马克辛

编辑|魏松

“也许我们会牺牲，但至少我们冲上了火海。穿过炮火是一道明亮的光。”春节期间，微生物学CEO李航文深夜回复《财经》记者。

微生物是新型冠状病毒疫苗研发的参与者之一，也是为数不多的私营创业公司之一。对于一家创业公司来说，参与其中意味着巨大的机遇、巨大的社会责任、巨大的商业风险和国家的关注。

疫苗本身已经成为一个全球性的产业。由于人口众多，中国每年大约发放7亿支疫苗，位居世界第一。根据中国食品药品检验所的信息，预计到2022年，我国疫苗销售额有望达到520亿元。

在中国疫苗市场，葛兰素史克、赛诺菲、默克、辉瑞等跨国制药巨头和40多家本土生物企业是主流。

2003年，北京科兴是SARS疫苗研发的主要参与者之一。经过八个月的攻关，他们完成了第一阶段的临床实践。但在关键阶段，非典疫情结束，二期临床疫苗终止。科兴不仅未能获得收益，还因此停止了成品疫苗的生产线，造成持续亏损。

十七年后，新冠肺炎传入中国，士气高昂的北京科兴沉默了。1月23日，《财经》记者致电科兴相关人员，对方表示暂时不参与研发。

从公司的商业价值来看，今天的科兴应该比17年前更抗风险。当决定投资非典疫苗研发时，科兴还是一家创业公司。如今，科兴是一家市值4亿美元的美国上市公司，实力更强，涉及的商业利益相关者更多，管理层关注度更高。

2月9日，中国疫苗协会在微信上宣布，包括科兴控股在内的17家公司和机构正在新冠肺炎研发疫苗。记者再次致电科兴，对方表示还处于很早期的阶段。

新冠肺炎非典爆发后，人们不断问:自从2003年非典爆发以来，冠状病毒已经三次袭击人类，每次都给人类带来巨大的痛苦，但到现在，为什么我们还没有完成冠状病毒疫苗产品的临床试验？

接受《财经》采访的很多专家学者都表达了类似的观点:重大传染性疫苗的研发之路有时相当漫长，不可预测，成本高昂。它的诞生不仅需要科学家的努力，还需要政府的支持，以及大雇主和制药公司的接管。如果病毒不再传播，疫苗就失去了商业意义，企业就没有再投资的动力。

李航文表示，当斯微生物最初决定在新冠肺炎投资疫苗研发时，股东反对。随着疫情越来越严重，投资者的态度开始转向支持，部分投资者甚至提出要追加下一轮投资。这种考虑并不完全来自对商业价值的评估，而是包括对企业社会责任的认可。

2003年以来的17年，世界发生了翻天覆地的变化。随着科技的进步，生物医药企业拥有了更强的资金实力和人才储备。非典爆发后，研究人员花了大约17个月的时间开始人体试验。现在，新冠肺炎的疫苗开发商希望将时间缩短到三个月。

事实证明，不同类型的冠状病毒从未远离我们。每当出现重大疫情时，政府的首要重点是建立物理屏障，如阻断城市内部的城际交通，以防止疾病传播。

但在医学专家看来，改变游戏规则的最好方法可能是识别病毒，找到解决病毒的疫苗和药物。

“即使只有万分之一的可能性，我们也要100%去尝试。这就是科研的魅力。”清华大学医学院钱天一博士表示，虽然疫苗可能无法解决当时想要解决的疾病，但积累的认知有助于后续的研发。

或许，疫苗研发的意义就在于此。没有疫苗，人类永远只能做被动防御；有了疫苗，人类才有机会主动出击。

商业公司的疫苗研发问题

事实上，对于严重急性呼吸综合征和中东呼吸综合征冠状病毒，在疫情爆发初期，全世界都把精力集中在疫苗研发上，但人类疫苗研发的速度赶不上病毒弃用的速度。

就像一个科普博主的比喻，当人类把刀磨起来举到空砍敌人的时候，敌人已经跑了，所以这把刀只能挂在空上。

北京科兴当年就遇到过这样的情况。当全球非典疫情接近尾声，正是科兴研发疫苗的关键阶段。

据《健康时报》报道，2003年春天，时任科兴总经理的尹卫东和科学家们在生物安全三级实验室负压条件下，尝试用SARS感染兔、鼠等动物，但均以失败告终。2003年5月底，经过研究人员对多种动物的试验，恒河猴终于感染了SARS病毒，并产生了免疫抗体，证明灭活疫苗抗体对SARS病毒有显著的抑制作用。

这样一来，在R&D人员夜以继日工作了两个多月之后，非典疫情基本结束，这也意味着科兴研发的疫苗已经没有患者需要检测了，短期内也没有用武之地。

新疫苗未能获得国家采购并不是最大的损失，而是为了投入研发而损失的商业机会成本。科兴研发的甲肝疫苗和流感疫苗都在那段时间停产，因为他们专注于SARS疫苗的研发。

后来，尹卫东在内部讲话中提到，在R&D的关键阶段，前期国家支持的资金已经用光，公司靠十几个同事从家里凑了200万，才继续给所有员工发三个月的工资。

SARS一期临床试验结果显示，36名受试者无异常反应，其中24名接种者产生抗体，初步证明疫苗安全有效。但由于疫情结束，二期临床审批被推迟。

在另一个研究团队获得第一阶段临床资格后，该研究也因国家资助延迟而暂停。

这可能与当时国家科研经费不足有关。2003年4月，中央财政设立20亿非典防治资金用于药品研发，截至6月，已申报生物制品药品206个，疫苗研发项目26个。广州甚至建立了生物技术园区，用于生产非典疫苗。

2003年夏天，非典疫情基本结束，国内所有与非典有关的R&D项目相继停止。

据了解，非典、甲型流感等传染病爆发后，原国家美国食品药品监督管理局为新药和疫苗研发开通了绿色审批通道，一旦疫情结束，绿色通道将关闭。

此后，一些欧美国家的学者继续对SARS疫苗进行研究。然而，据垂直医疗媒体Medscape报道，自2003年以来，许多基金会、制药公司和政府已经停止向R&D机构提供财政支持。

根据目前的统计数据，新冠肺炎在短短几天内已经遍布全球。仅在中国，就有4万多人被确诊，数百人死亡。没有有效的治疗，成本会更高。

但一位疫苗研发人员告诉记者，在中国研发一种疫苗的成本至少要上亿，如果要加快速度，成本只会更高。仅仅靠承担责任或者员工从家里收钱是不可能在研发上取得成功的。即使幸运，这种模式也无法复制，不值得推广。

疫苗研发不可或缺的三股力量

科兴的例子证明，大规模传染性病毒疫苗的研发是一项综合性、长期性、高成本的社会工程，需要商业公司的责任和意识，但不能单靠商业公司去探索。

科学家、政府机构和生物医药企业构成了疫苗研发的三大力量，缺一不可。政府为疫苗研发提供资金和审批等政策支持；科研机构进行临床前研究和开发；生物医药公司负责临床研究和大规模生产。

科研力量往往是开展疫苗研发最有动力、最有理想、最有决心的力量，是这条漫长道路的领路人。

“但疫苗能否上市，并不取决于我们的研发。”清华大学医学院钱天一博士告诉《财经》记者。张教授团队长期从事研究，去年在MERS病毒研究上取得突破。

钱天一说，科研机构更多的是临床前研究，一般由学校或国家的科研经费支持。目前，他们的团队已经获得了腾讯公益基金会、水滴基金等机构500万的资金支持。但是，如果要推出市场，这500万无疑是杯水车薪，最终还是需要大型生物医药企业来接手。

埃博拉病毒疫苗的研发可以借鉴。大约在1980年，两位科学家，费德曼和史蒂文·琼斯，首次开始在实验室研究埃博拉病毒。他们多次向美国政府机构申请资助，但申请屡屡被拒绝，因为当时病毒只出现在贫穷的非洲国家，没有研发疫苗的动力。

2014年，埃博拉病毒肆虐西非，加拿大政府捐赠了200万美元，这在科研上是一笔巨款。这笔捐款来自加拿大的国防计划。提供资金支持的初衷不是为了预防疫情，而是为了打击生物恐怖主义。

在生产阶段，整个计划被BARDA和默克接管。前者已为此投资超过1.75亿美元。

2018年春天，当埃博拉病毒在刚果民主共和国赤道省爆发时，疫苗投入使用。2019年12月19日，FDA终于批准向18岁以上人群销售埃博拉疫苗Ervebo。

从1976年第一次爆发埃博拉病毒，到推出疫苗，已经过去了40多年。正是因为这种病毒在历史上多次爆发，大型药企才有进入后期的动力。

在整个过程中，世界卫生组织负责人多次指责制药行业，称制药公司对利润无止境的追求，是当时埃博拉疫苗没有制造出来的原因之一。

疫苗很可能赶不上疫情

自2003年以来，全球面临三次由各种冠状病毒引起的疫情:严重急性呼吸综合征和中东呼吸综合征，现在被世界卫生组织临时命名为“2019-nCoV”新型冠状病毒。

在疫情爆发之前，科学家们还没有找到控制疫情的方法。但是在过去的17年里，他们大大缩短了新病毒出现后开发疫苗的时间。这主要是由于技术进步，以及政府和非营利组织在资助新兴传染病研究方面的更大投资。

《新冠肺炎》从武汉播出后不久，科学家们测量了病毒的全基因组序列，并于1月11日在网上公开分享。这使得病毒学家和免疫学家几乎可以立即开始研究疫苗。

在全球范围内，参与者包括美国国立卫生研究院下属的国家过敏和传染病研究所以及一家生物技术公司Moderna。在接受《财经》采访时，NIAID董事安东尼·s·福斯西表示，他已经开始与Moderna合作开发疫苗，并将在大约三个月后开始第一阶段的人体试验。

与此同时，俄罗斯卫生部、昆士兰大学和制药公司Novavax也宣布开始研发新的新冠肺炎疫苗。

中国疫苗研发团队包括:中国疾病预防控制中心；香港大学袁教授；清华大学张教授；还有艾薇伟信和伊诺维奥；；微生物学与上海东方医院；武汉博沃与GeoVax等公司合作。

他们采用了不同的技术路线。张教授团队、武汉博沃、GeoVax通过腺病毒技术开发；艾薇伟信、伊诺维欧通过了DNA技术平台；微生物学与上海东方医院合作；Moderna与美国国立卫生研究院合作，后两者通过mRNA技术平台开发；一些机构正在尝试灭活和减毒疫苗。

不同的技术路径决定了疫苗的时间长度、安全性和有效性。

在接受《财经》采访时，美国国立卫生研究院的一位未透露姓名的科学家表示，开发疫苗的各种技术路线各有利弊，但他认为核酸疫苗技术会相对更快。

传统灭活疫苗和减毒疫苗制作时间较长，需要经过以下步骤:

首先，筛选菌株，寻找能够代表病毒抗原特征的病毒；然后，将病毒通过鸡胚或细胞进行体外培养，作为种子病毒，用于未来大规模疫苗生产。候选疫苗通过灭活和纯化制备。这些候选疫苗需要在动物身上进行筛选，然后在选择合适的疫苗后进行毒理学、药理学和有效性研究。然后，他们可以在进入一期、二期和三期临床人体试验并证明安全有效后申请生产许可证和大规模生产。

对于核酸疫苗，在准备阶段可以大大节省时间。由于不再需要在体外从鸡胚或细胞中合成蛋白质，因此可以直接在体内合成——这可能会节省几个月的时间——对于新冠肺炎的疫苗研发来说，几个月就是一条生命线。

“核酸疫苗相当于直接在外卖APP上订餐，而灭活疫苗和减毒疫苗相当于从买菜开始一步一步来。”李航文做了一个比喻。

灭活疫苗和减毒疫苗制备时间长，但技术相对成熟。目前市场上有很多疫苗。腺病毒技术也以特批方式投放市场:以腺病毒为载体的埃博拉疫苗在国内成功研发完成二期临床试验后，因缺乏三期临床条件，附条件获批上市。

核酸疫苗制备时间短，但问题是mRNA和DNA技术尚未完成临床试验。

MRNA技术从20世纪90年代开始发展。安东尼·s·福奇告诉《财经》记者，mRNA是基因载体DNA和表达产物蛋白质之间的中间步骤，负责细胞核内DNA上遗传信息的转录，并在细胞质核糖体的帮助下翻译蛋白质片段。

mRNA治疗是一种直接向患者输送MRNA的方法。mRNA导入细胞后，利用患者细胞中相应的元件直接翻译蛋白质片段。

由于美国生物技术公司Moderna的崛起，这项技术引起了人们的关注。2018年Moderna上市融资6.043亿美元，创造了生物技术行业历史上最大的IPO融资记录。目前Moderna有三个项目获得了快轨资质。

这意味着，该公司的mRNA药物在提交上市申请后，如果符合相关标准，则有资格获得加速批准和优先审查，也有资格获得滚动审查。

Moderna在40天内完成了癌症疫苗的制备，并于2019年6月进行了一期临床研究，初步证明了其安全性、耐受性和免疫原性。但是Moderna采用的mRNA技术还没有上市，都处于研发阶段。

Moderna与美国国立卫生研究院合作，参加了新冠肺炎的疫苗竞赛。根据其2019年第三季度数据，其第三季度总收入为1700万美元，净亏损为1.232亿美元。

在疫苗开发的许多阶段，最复杂的是早期候选疫苗的开发、制备和筛选。如果候选疫苗在动物实验中被证明是安全有效的，就相当于成功了一半。

“但这个阶段经常重复。也许有几个样本被证明无效或不安全，他们必须重新开始。”艾迪伟信首席执行官张路南说。

Inovio和Edwin已经在短时间内完成了几种候选疫苗的制备，正在进行动物实验，筛选出免疫原性最强的候选疫苗。

Inovio是一家美国生物企业。根据2019年第三季度数据，其第三季度总收入为86.7万美元，净亏损为2310万美元。在中国公布病毒全基因组序列的第二天，该公司在新冠肺炎启动了研发计划，并在两天内设计了针对刺突蛋白的DNA疫苗。

艾迪伟信成立于2009年，专注于基因工程疫苗、DNA疫苗和新型疫苗佐剂技术。为了投资这款疫苗的研发，公司在2月10月宣布了3000万B+轮融资。

微生物也已完成候选疫苗的制备，并准备与中国疾控中心病毒预防控制所合作进行疫苗筛选。预计思微生物和伟信两家公司完成筛选并进入后续药效学实验的时间将在今年2月底。

微生物于2016年在上海张江成立，国内较早建成mRNA合成平台和LPP纳米递送平台，用于mRNA疫苗的研发。这一次，针对新冠肺炎的疫苗研发，A+轮融资近日启动。

采用腺病毒技术进行研发的张团队预测，疫苗制备将于今年2月底完成，筛选和动物实验将于4月完成。微生物学预测，如果走绿色审批通道，4月份开始第一期临床试验，基本可以媲美Moderna。

此前，李兰娟院士表示，疫苗准备工作将在三个月内完成，这意味着动物实验只能在4月份开始。另一个团队，香港大学的袁教授拥有最新的团队时间。袁此前表示，他将在一年内完成临床试验。

在临床人体试验阶段，无论采用什么技术路线，都面临着同样的问题——临床试验的时间难以节省，耗时较长。

疫苗的安全性和有效性也直接影响审批速度。在第一、第二和第三次临床试验中，疫苗的有效性应在每个阶段进行审查和批准，这是所有疫苗研发中耗时最长的阶段。一旦出了问题，研发就会停止。

然而，临床试验可能会加速。有专家表示，随着疫情的蔓延，政府管理部门可能会在保证疫苗安全的前提下，提前向疫苗企业发放生产许可证，允许其将二期、三期临床试验纳入疫苗使用。

也有企业表示，如果获批，一期和二期临床试验可能合并进行。

多位参与疫苗研发的专家告诉《财经》记者，目前最乐观的估计是完成二期临床工作需要8个月，其中完成临床前工作需要4个月，完成临床1-2期需要4-5个月。这还是建立在第一、二临床阶段可以合并，审批顺畅的条件下。

疫苗研发有自己的周期和规律，人们不能脱离规律行事。一些公司或机构声称疫苗研发将在三个月和六个月内完成，这大多是指临床前阶段，距离人们真正使用疫苗还有很长的路要走。

根据目前大多数专家的预测，如果新冠肺炎疫情能够在3到4个月内结束，R&D一些疫苗机构的行动可能赶不上疫情，不排除在非典期间商业公司中途放弃R&D疫苗。

估值逻辑决定企业动机

从历史经验来看，疫苗的研发本质上不是技术问题，而是商业投资的前瞻性问题，是商业公司的社会回报是否合理的问题。

李航文说，现在公司已经忽略了效率原则，最大程度的用钱换时间。通常只会选择2-3个抗原样本，失败后会更换样本，但现在已经同时选择了十几个样本。“如果可能的话试试。”

1月28日，同济大学附属微生物与东方医院团队宣布，将在40天内完成疫苗样品的生产和制备。这比李航文估计的春节期间快了一周。除夕夜，李航文绝望地回到公司。他认为很难从供应商那里获得材料。然而，他告诉对方，他正在研发针对疫情的疫苗，对方立即恢复生产。“作为中国人，每个人都有责任感，我们并不孤单。”

李航文希望“算大账不是小账”。“如果我们成功了，就会被大家记住，也会带来无形资产。”

艾迪伟信获得了CEPI的资助，但CEO张路南估计，CEPI的资助最多只能覆盖从R&D、制剂到临床各个阶段30%-50%的费用，其余大部分需要公司和合作伙伴自己承担。

国内创新疫苗还只是处于临床前研发阶段，张路南估计通常需要2000万元。

为此，张鲁南很快谈到了一周3000万元的B+轮融资。这家目前估值4亿元的生物医药公司，在上一轮融资中花了半年时间，也是业内平均融资速度。

资本环境决定了研究机构的定位。一个明显的对比是，很多a股上市药企都表达了对疫情的担忧，但在2月份之前，没有上市公司宣布参与疫苗研发，非上市公司反应更快。

2月3日，复星集团董事长郭广昌以个人官方名义表示，复星医药“准备与国际企业合作研发疫苗”。记者致电复星医药，对方表示没有实际进展。

9日，中国疫苗协会在微信上宣布，已有17家成员单位加入新冠肺炎疫苗研发，其中包括7家a股上市公司和1家港股上市公司。此外，上市公司关昊生物和姚鹏环保也发布了与新冠肺炎疫苗相关的公告。

其中，关昊生物与美国股份制公司合作进行mRNA疫苗研发，姚鹏环保宣布向艾迪伟信投资3000万元。

在国外已经进入研发阶段的Novavax、Moderna、Inovio都已经在纳斯达克主板上市。2019年Q3财务报告数据显示，目前三家公司均未实现盈利，均在研发新药。

根据张路南的分析，这反映了两国资本市场上生物医药公司不同的估值逻辑。外国资本市场有很多长期投资者。制药公司即使长期亏损也能获得投资，而国内生物技术初创公司主要依靠风险资本支持新药研发。

随着2019年科创板的成立和无利可图的生物医药公司IPO上市标准的“第五套”，中国资本市场生物医药公司的估值逻辑将逐渐趋向美国。

中商研究院在《2018-2023年中国疫苗产业发展前景与机遇研究报告》中表示，中国疫苗公司众多且同质化，研发能力较弱；但美国疫苗市场被默克、诺华、辉瑞等制药巨头垄断，研发能力较强。

背景是中国的一级疫苗是政府出钱，人民免费接种。疫苗接种率超过99%，远高于美国；但第二类疫苗需要自费自愿接种，其保险覆盖率较低，因此接种率在2%左右，远低于美国。

李航文说，病毒还没有找到中间宿主，传播速度很快，有无症状患者。这说明这种病毒可能在人群中长期存在，更需要研发疫苗，寻找积极的应对方法。“你不能总是这么着急。”

新冠肺炎疫情爆发后，浙江大学生命科学研究所的王黎明公开表示，考虑到新新冠肺炎入侵人体的路径与非典相似，想象一下，如果当年坚持多项研究，我们今天可能会对新新冠肺炎有更多的科学和医学准备。

Remdesivir的应用就是一个例子。2月5日，国家卫生健康委员会通报，瑞莫地西韦已进入中国临床试验。这种药物是由Gilead提供的，因为在美国有一些病例报道这种药物可能对治疗新型冠状病毒有效果。目前已跳过国内一、二期，直接进入三期临床。

“如果之前没有做过一期、二期、三期临床，现在也不能直接用于扩张适应症。”钱博士说，这种技术储备是国内外制药公司R&D能力差距最明显的体现。

我们能在疫苗结束前使用它吗？很多受访者表示，很难给出明确的答案。

李航文表示，即使疫情拐点即将到来，如果后期病毒慢慢消退，或者出现二次疫情，一线的高危人员还是很有希望接种疫苗的。

美国传染病专家安东尼·s·福奇告诉《财经》记者，疫苗研发和大规模生产之间存在时滞，疫苗研究的意义也是基础科学的意义。“通过疫苗研究，我们可以研究新的策略、新的对象和对象，人类也会获得新的经验。”

冠状病毒从未离开过我们。正如美国历史学家麦克尼尔在《瘟疫与人》一书中所说:“传染病在历史上出现的时代就遭遇了人类，并将在未来永远与人类共存。此外，它肯定会像以前一样成为人类历史的一个基本参数和决定性因素。”

重大疫情来临时，考验的是政府和国家医疗体系的应急能力。他们是前线的人。对于科学家和商业公司来说，研发药物、制备疫苗和研究疾病是他们毕生的使命。