引导阅读
普通
弘毅商学院为弘毅青年研究学者举办专题沙龙，探讨“国内认证、境外生产”和“境外认证、境内生产”条件下药品注册的实施路径。
边肖整理了沙龙的干货。请与边肖分享跨境持有和跨境持有的机遇和挑战。
一个
主旨报告
邓婷女士从药企M&A对药企的意义入手，围绕全球市场和中国市场的药品M&A交易数据，以及一系列鼓励创新的政策法规概述，指出了“国内许可、海外生产”、“海外许可、国内生产”的现实需求。
1.企业并购的意义及其政策推动
2.全球市场和中国市场之间的M&A交易规模
3.鼓励药品创新的一系列政策法规
4.化学品新注册的分类和要求
2
嘉宾讨论
在沙龙特邀嘉宾邓婷女士的主持下，弘毅青年研究学者和与会成员就“国内认证、海外生产”的现实需求、存在的问题和可能的实施路径进行了探讨，达成以下基本共识。
01
“国内认证，海外生产”“海外认证，国内生产”的现实需求
与会者一致认为，在全球经济一体化环境下，真正的R&D注册迫切需要“国内认证、海外生产”、“海外认证、国内生产”，全面推行MAH制度可以为这一需求提供制度支持。
MAH体系的核心是生产许可和营销许可分离，其优势在于优化全球资源配置。
MAH制度实施前，我国药品注册申请分为两类，一类是“国内认证、国内生产”，即捆绑销售；二是“境外许可、境外生产”，被许可方和生产方可以分开，但只能通过进口药品注册申报。MAH制度实施后，从理论上开启了“国内认证、海外生产”、“海外认证、国内生产”的注册申报路径。
02
新规下“国内认证、海外生产”“海外认证、国内生产”的注册路径
根据新修订的《药品注册管理办法》和《化学药品注册分类及应用数据要求》，药品注册分类分为五类。基于对规范性文件的理解，对于“国内认证、国内生产”，可以适用注册分类1-5；对于“海外认证和海外生产”，可以申请注册分类1、2和5；对于“国内许可、海外生产”、“海外许可、国内生产”，新药适用于1类、2类、5类，而仿制药只适用于5类，产品必须在海外上市。
新化学品注册分类规定和注册管理要求
03
“国内认证、海外生产”“海外认证、国内生产”注册申报路径的现实问题与挑战
“国内认证、海外生产”形势下的生产许可办理和海外生产监管
2020年新修订的《药品注册管理办法》第五十条规定“申请药品经营许可证时，申请人和生产企业应当取得相应的药品生产许可证”，即MAH的生产许可证和生产企业的生产许可证应当同时提交。《药品生产监督管理办法》第四十七条、第四十八条对MAH和生产场所分别位于境内和境外的情形作出了一般性规定。
不同情况下MAH和生产场所药品生产监督管理办法总则
对于海外生产，从法律层面没有障碍，但在生产许可证办理的操作层面还有很多细节需要落实。按照《药品生产监督管理办法》的规定，生产许可证由省局负责，国内生产企业的生产许可证由所在地省局颁发；但如何对境外生产场所进行监管，如是否发放生产许可证等，是省局或国家局的职责，具体实施流程以及如何对境外场所进行现场检查和日常生产监督检查，还需要进一步落实。
关于国内外许可证持有人的变更和国内外生产场地的转让
全球同步的R&D和M&A激发了越来越灵活的业务需求。当跨国公司和国内企业部署全球R&D时，可能会基于整体战略进行上市许可和生产场地的跨境选择和转让。目前还没有这方面的实施细则。例如:
被许可人申请变更跨境转让的限制
《药品上市后变更管理办法》第十条规定:“申请变更持有人的，受让方应当首先取得相应生产范围的药品生产许可证，并向药品检验中心提交无需技术审查的补充注册申请”，“变更后的持有人应当具有符合良好生产规范要求的生产质量管理体系，经检验合格后方可上市”。
根据该条款，由于变更后的受让方/持有方需要先取得生产许可证，并具备符合GMP要求的生产质量管理体系，由于现阶段海外MAH和生产现场管理的流程和实施细则尚不明确，本规定更适用于现阶段国内MAH之间的变更。
同时，第十三条规定“境外生产药品的销售许可证持有人发生变更，变更后仍为境外主体的，变更后的持有人应当经相关国家或者地区药品监督管理部门批准后，向药品检验中心提出补充申请”。
这一条款适用于海外持有者之间的变更。
综上所述，现阶段实现了MAH的跨境转移，监管层面没有详细的实施细则。
国内外生产现场转移的局限性
《药品上市后变更管理办法》第十七条规定:“境外药品以不动产方式生产的，变更后的持有人应当按照技术指导原则在境内生产现场完成核查后，向药品检测中心提交变更生产单位的补充申请。药品检验中心应当在规定期限内进行技术审评，并根据审评需要组织现场核查和抽样检验。”。
根据该条款，当海外生产地转移到中国时，需要先将海外持有人变更为中国。本规定更适用于“境外认证、境外生产”变更为“境内认证、境内生产”的情形。在“国内认证、海外生产”、“海外认证、国内生产”的情况下，对生产场地的选择和转让仍有一定的限制。
产品产权剥离的思考
对于跨国公司，同一产品的被许可方和制造商可能属于集团的不同子公司。但由于集团发展战略及多重因素的影响，后续可能会发生产权剥离。但由于现行MAH制度下“国内认证、海外生产”的现实问题，在此类情况下将很难改变注册。
进口药品变更提交《药品变更许可证明》对MAH跨境转让的限制
对于国内外同步研发的创新药，在《药品境外临床试验数据受理技术指导原则》中以“受理境外临床试验数据”的方式申报，未在境外上市。如果在中国申报并获得批准，后续的变更将不可避免地涉及上市后的变更。
但在《化学药品变更受理和审查指南》中，仍写明“境外生产的药品上市后发生变更的，需提交境外药监机构允许的证明文件、公证证明文件和药品中文译本”。
因此，对于“在境外持有和生产”且未在境外上市的创新药，在变更和跨境转让被许可人的过程中可能会有一些限制。
此外，药品跨境生产需要从法规和技术风险等方面进行特殊考虑。
04
“国内认证、海外生产”形势下“海外生产监管风险控制”的可能解决方案
关于境外生产许可的思考
我们可以借鉴日本海外生产基地的生产认证方法。日本在2005年新版《药品管理法》实施后正式实施MAH制度，从而将销售许可与生产许可分离。关于生产许可证的管理，如果生产地点在日本，会发放生产许可证；如果生产地点在日本以外，应批准生产。
日本MAH制度下，对于国内药品生产企业，由相当于我国省级药品监督管理部门的行政主管部门进行审核和现场核查，合格后颁发药品生产许可证。对于境外药品生产企业，由于风险等级较高，PMDA对境外生产场所进行审核和现场核查，合格后出具批准证书，相当于境外生产企业的许可证。
因此，我们可以进一步研究日本MAH生产许可证管理的实施规则，借鉴其合理做法。
加强监管机构之间的合作，分享检查结果
通过加强监管机构之间的合作，共享检查结果，将有限的监管资源集中在高风险地区。比如可以指定一些ICH成员国认可这些监管机构开展的检查结果，缓解海外监管资源不足的压力。
此外，增加了PIC/S，将部分国外监管机构的检查记录作为判断海外生产场所风险的重要依据。
加强境外检查员队伍建设
国务院办公厅印发的《关于建立专业化、专业化药品检查员队伍的意见》提出，要建立基本符合药品监管要求的专业化、专业化药品检查员队伍体系。在全面推行MAH制度和科学的、基于风险的药品监管体系下，建设专业化的境外药品检查员队伍，可以有效加强境外药品生产的监督检查，增强境外生产监管的风险控制。
