2009年8月30日注定是口服抗凝剂历史上值得纪念的一天。
这一天，在西班牙巴塞罗那举行的欧洲心脏病学会年会上，令人振奋的消息传来:新型口服抗凝剂达比加群在预防非瓣膜性房颤卒中方面比经典抗凝剂华法林更安全有效。
“这是半个多世纪以来第一个比华法林更安全、更有效的口服抗凝剂。”
这次大规模临床研究的主要负责人之一斯图尔特·康诺利教授激动地说。
华法林这种抗凝领域的神奇药物，几十年来一直是孤家寡人。
然而要成功撼动华法林的统治地位，绝非易事，半个多世纪以来无数人为之奋斗。我们见证了一个被寄予厚望的“华法林煽动者”的兴衰。
转瞬即逝的“煽动者”
华法林最初被用作杀鼠剂，自1954年被美国食品和药物管理局批准以来，半个多世纪以来，华法林一直是唯一一种用于预防房颤患者中风的口服抗凝剂。
心房颤动是临床上最常见的心律失常。虽然有些患者没有症状，但房颤可引起缺血性卒中。
这是因为房颤发生时，心房的正常收缩功能丧失，血液容易在心房内停滞形成血栓。当血栓脱落时，它会随着血液流动，堵塞通向大脑的血管，从而发生缺血性中风。
华法林治疗可将非瓣膜性房颤引起的卒中风险降低60%。
来源:healthline.com
但神奇药也有自身难以克服的缺点:由于华法林存在出血风险，需要定期监测抗凝指标，调整剂量，确保华法林达到最佳抗凝效果。这给患者带来了极大的不便。
此外，华法林治疗在个体间差异较大，易受食物、药物和基因影响，起效和消除较慢。
华法林抗凝效果难以控制的主要原因是特异性不够。
我们知道，血液凝固是在一组凝血因子的参与下完成的，凝血因子用一串罗马数字表示。它们有序地相互配合，一步步放大凝血信号。有人还形象地将其比作“凝血级联”，如下图所示。
黄线圈出的因素是华法林的作用位点
来源:researchgate.net
在这些凝血因子中，因子II、VII、IX、x的合成需要维生素K，而华法林恰恰可以拮抗维生素，其作用就像在“凝血级联”的多个位点设立检查点，阻断凝血信号，从而发挥抗凝作用。此外，华法林还可以作用于另外两种凝血蛋白。
因此，科学家开始寻找一种“特异”的抗凝药物。
这时，靠近“凝血级联”底部的因子IIa，即凝血酶，引起了科学家们的注意。它可以催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白，参与血栓的形成，从而达到凝血的目的。
借助计算机建模和X射线晶体学，科学家们开始设计抗凝效果好、生物利用度高的凝血酶抑制剂。第一个是西姆根。
西美加群是一种前药，口服后降解为活性形式美拉加群，是一种特异性凝血酶抑制剂。
本世纪初，人们喜出望外，许多临床试验表明，西咪替丁的抗凝作用比华法林更有效、更安全。2004年，西美根也被批准在德国上市，并获得了第一个适应症:用于选择性髋关节或膝关节置换术中预防静脉血栓栓塞。
然而，司美加群在进入房颤抗凝治疗时，却遇到了非常严重的安全问题——肝毒性。
一项涉及13000多人的大规模前瞻性分析研究显示，接受西甲硅油治疗的患者中，有7.9%出现短暂无症状肝酶升高——丙氨酸氨基转移酶超出正常值3倍；在对照组中，仅有1.2%的患者出现ALT升高。
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面对如此惨淡的事实，2006年情人节，西美佳群的研发企业做出了一个艰难的决定:西美佳群退出市场。
这个消息一出来，无数人都碎了！
房颤患者是不是为了预防中风必须服用华法林，还要忍受血液监测带来的烦恼？
当然不是。另一个凝血酶抑制剂的好消息已经在路上了。
用横幅炫耀
2005年12月22日，一项名为RE-LY的研究开始了。
本研究的目的是比较达比加群和华法林对房颤患者的抗凝效果。共有44个国家的18，113名有中风风险的房颤患者被纳入研究。这些患者分为三组，分别用110毫克、150毫克达比加群或调整剂量的华法林治疗。
这项研究的平均随访时间长达2年。主要有效终点为卒中或全身性栓塞，主要安全结果为大出血。
2009年8月30日，也就是我们文章开头提到的欧洲心脏病学会年会发布好消息的同一天，《新英格兰医学杂志》发表了RE-LY的研究成果。
在有效性方面，华法林组主要不良事件发生率为1.69%/年，而低剂量和高剂量达比加群组分别为1.53%和1.11%，相对风险分别降低9%和34%。
安全性方面，华法林组大出血发生率为3.36%/年，低剂量和高剂量达比加群组大出血发生率分别为2.71%/年和3.11%/年。
达比加群和华法林的抗凝作用
简而言之，低剂量达比加群与华法林具有相同的疗效但更安全，而高剂量达比加群具有与华法林相似的更好疗效和安全性。
达比加群，赢了！
就肝毒性而言，在随访的第一年，受试者每月检查一次肝功能，并且没有谷丙转氨酶升高。也就是说，口服达比加群对肝功能的损害并不比华法林大。
疗效好，出血少，无肝毒性，无需定期监测。达比加群是怎么做到的？
最初，达比加群是凝血酶的直接抑制剂，被其前药达比加群酯降解。口服达比加群酯约2小时后，血浆中活性达比加群酯浓度可达峰值，并发挥抗凝作用。
达比加群酯和达比加群酯的化学结构
与西甲硅油不同，达比加群酯通过遍布全身的酯酶而不是肝脏中的氧化还原酶降解为达比加群酯。此外，达比加群80%由肾脏排泄，只有一小部分由肝脏代谢。这解释了为什么达比加群没有肝毒性。
凭借漂亮的研究成果，达比加群于2010年获得FDA批准，并于2013年在中国获得批准，用于降低非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险。
可以说，达比加群的上市开启了新型口服抗凝剂的时代。
在随后的几年里，因子Xa抑制剂，如利伐沙班、阿哌沙班和伊杜沙班也被批准用于预防房颤患者的中风，其疗效并不次于华法林。
不同抗凝剂及其抗凝机理示意图
绿色肝素；黄色-维生素k拮抗剂；红色-凝血酶直接抑制剂；蓝色因子Xa抑制剂
来源:researchgate.net
到目前为止，华法林不再是房颤抗凝治疗的唯一药物。
然而，欣喜过后，医生面临着一个严重的问题:如何在紧急情况下快速逆转抗凝效果？
我们知道，房颤患者和普通人一样，可能会发生跌倒等意外，或者因为其他疾病需要急诊手术或手术。此时需要迅速逆转抗凝剂的作用，恢复患者的凝血功能，使手术或急诊手术顺利进行。
在华法林多年的临床经验中，医生已经有了一套应对突发情况的止血方法。如华法林的抗凝作用可通过维生素K、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物浓缩物等逆转。
但是目前还没有专门的药物可以逆转这种新型口服药物的抗凝作用。解决这一问题，开启了抗凝治疗的新篇章。
抗凝治疗的新篇章
这一次，达比加群的特定逆转剂领先。
早在2009年，在达比加群推出之前，科学家就开始研究达比加群的特定逆转剂。
科学家对达比加群的衍生物进行处理，对小鼠进行免疫，经过一系列的处理和处理，最终获得了人源化抗体片段，即edacezumab。
Edasezumab是达比加群的特异性逆转剂，可与游离达比加群或凝血酶结合的达比加群结合，与达比加群的亲和力是凝血酶的350倍。此外，依达马单抗没有凝血酶的催化活性，也没有血栓形成活性。
依达珠单抗逆转达比加群机制示意图
来源:creativebiolabs.net
2015年10月16日，依达马单抗获得FDA加速批准，并于2018年全面获批，成为首个新型口服抗凝剂的特异性逆转剂。
依达塞珠单抗逆转达比加群抗凝作用的临床研究RE-VERSE AD的最终结果也发表在《新英格兰医学杂志》上。
这项临床研究包括503名年龄在18岁及以上接受达比加群治疗的患者。患者分为A组和B组，其中301例为出血不可控或危及生命的患者。B组有202例患者需要介入手术或急诊手术或介入治疗。
主要终点是注射依达马珠单抗后4小时内达比加群抗凝作用逆转，由凝血酶稀释时间和酶在蛇静脉中凝固时间决定。次要终点是凝血功能恢复和安全措施。
主要终点是在100%的患者中观察到的，不考虑dTT或ECT评估。在A组的可评估患者中，出血停止的中位时间为2.5小时。B组在中位时间1.6小时后即可开始所需操作。
在90天的随访中，A组72.8%的患者和B组90.1%的患者恢复了抗血栓治疗，无严重不良反应。
也就是说，在紧急情况下，依达珠单抗可以立即、安全、持续地逆转达比加群的抗凝作用。
至此，抗凝药物领域进入了一个新的阶段。
同样，因子Xa抑制剂的逆转剂Andexanet alfa在2018年被FDA批准用于致命或不可控制出血后的抗凝逆转。
AndeXanet alfa是一种改良的重组xa。与edacetizumab的特异性不同，Andexanet alfa不仅可以与利伐沙班、阿哌沙班联合逆转抗凝，还可以与一种名为组织因子途径抑制剂的蛋白联合，可能导致凝血活性下降，存在安全隐患，因此在使用过程中应密切监测。
回顾口服抗凝剂的历史，你会发现新药的研发从磕磕绊绊到步步为营。这背后有幸运的成分，比如华法林；有放弃的心痛，如石梅嘉群；有成功的喜悦，比如达比加集团。
这一切都有赖于科技的进步和无数人的坚持。相信我们在抗凝领域会收获更多。
DW码字
新药研发是一项费时、费力、费钱的工作。向那些坚持药物研发的人致敬。
参考文献:
https://www . escardio . org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/Dabigatran-vs-华法林-作为长期抗凝剂治疗房颤
https://www . FDA . gov/drug/news-events-human-drug/房颤-口服-抗凝-药物-及其逆转剂
非瓣膜性心房颤动患者服用或不服用阿司匹林与单独服用华法林的比较。美国心脏病学杂志，2007，100: 1419-1426。
荟萃分析:非瓣膜性心房颤动患者的抗血栓治疗预防卒中。内科年鉴，2007，146: 857-867。
房颤患者达比加群与华法林的比较。新英格兰医学杂志，2009，361: 1139-1151。
口服直接凝血酶抑制剂达比加群酯的临床药代动力学和药效学。临床药代动力学，2008，47: 285-295。
https://www.medicinenet.com/script/main/art.asp?文章索引=33742
希美加群长期临床试验中的肝脏发现。药物安全，2005，28: 351-370。
艾泽特·W·G，豪恩，斯坦吉尔·J，等.达比加群:一种口服新型强效可逆非肽凝血酶抑制剂。动脉硬化、血栓形成和血管生物学，2010，30: 1885-1889。
https://www.nature.com/articles/nrcardio.2017.180
https://www.boehringer-ingelheim.cn
https://www . boehringer-ingelheim . us/press-release/FDA-approves-prax bind-idarucizumab-specific-reverse-agent-Prada xa-dabigatran
达比加群的特殊解毒剂:功能和结构表征。热血，2013，121: 3554-3562。
https://www . boehringer-ingelheim . us/press-release/FDA-approves-prax bind-idarucizumab-specific-reverse-agent-Prada xa-dabigatran
https://www . boehringer-ingelheim . us/press-release/FDA-provides-full-approval-prax bind-specific-reverse-agent-Prada xa
达比加群逆转的小波拉克，赖利，范林杰，等。新英格兰医学杂志，2017，377: 431-441。
https://www.medscape.com/viewarticle/896182
逆转新型口服抗凝剂的抗凝作用:西阿帕他格、阿地沙那和伊达鲁西珠单抗的作用。血管健康和风险管理，2016，12: 35。
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本文作者| WXY707
