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导读:载脂蛋白E是脑脂肪的载体，也是阿尔茨海默病最重要的遗传危险因素。ApoE不仅在脂质代谢中发挥重要作用，还参与其他重要的生物学功能，如免疫调节和神经通路调节。最近，一项新的研究发表在《阿尔茨海默病和痴呆》杂志上，揭示了ApoE4基因对大脑损伤的机制。

载脂蛋白E是人脑的一种传递服务。它为神经元提供重要的营养，包括多不饱和脂肪酸，这是神经元周围细胞膜的组成部分。此外，一些不饱和脂肪酸被转化为所谓的内源性大麻素。这些内源性信号分子调节神经系统的许多功能，如记忆，还控制免疫反应，从而保护大脑免受炎症的影响。

ApoE通过一种叫做sortilin的膜受体到达神经元。在一个被称为内吞的过程中，sortilin与ApoE结合，并通过细胞膜内陷将其转运到神经元中。ApoE和sortilin的相互作用对我们的大脑健康有很大的影响:如果没有足够的多不饱和脂肪酸到达灰色细胞，它们就会开始消耗，变得容易引起炎症反应。

但并不是所有的APEs都一样。人类有三种基因变异:ApoE2、ApoE3和ApoE4。它们在运输脂质的功能上没有区别。与sortilin结合的能力在所有变体中是相同的。然而，E4突变的人患老年痴呆症的可能性是E3突变的人的12倍。大约15%的人携带ApoE4。

多年来，他一直在亥姆霍兹协会的马克斯·德尔布鲁克分子医学中心研究神经退行性疾病的发展。柏林沙雷特医科大学和奥胡斯大学的教授托马斯·威尔诺说:“为什么ApoE4会显著增加老年痴呆症的风险？”

ApoE4停止了sortilin的循环

威尔诺实验室的一项研究为ApoE4对大脑如此危险提供了一个可能的解释。这项研究最近发表在《阿尔茨海默病和痴呆症杂志》上。发现在E3变体中，胞吞作用是稳定的:Sortilin与脂质载脂蛋白ApoE3结合。sortilin将其货物沉积在神经元中后，返回细胞表面与新的ApoE结合。这个过程每小时重复多次，以便为神经元提供足够的必需脂肪酸。

但是，当涉及ApoE4时，它将停止。如果sortilin与ApoE4结合并将其运输到神经元中，受体将聚集在细胞中。不能回到细胞表面，内吞过程缓慢停止。最终被吸收的脂肪酸越来越少，灰质细胞无法自我保护而发炎。因此，随着衰老过程的开始，它们很容易受到细胞死亡的影响而最终死亡。因此，患老年痴呆症的风险急剧增加。

Wilno解释说，他们使用定制的小鼠模型来模拟人类的脂质代谢，他的团队通过培养能够产生人类ApoE变体ApoE3或ApoE4的转基因小鼠来实现这一点。然后，他们用质谱来研究小鼠大脑的脂质成分。他们发现ApoE3小鼠大脑中的脂质成分是健康的，不饱和脂肪酸和内源性大麻素的含量是足够的。

相比之下，E4小鼠的脑细胞没有获得足够的脂质。在显微镜下，研究人员看到Apoe4小鼠的膜囊泡被卡在神经元中，这些膜囊泡通常会将sortilin从细胞内部带回细胞表面，这表明载脂蛋白e4引起受体聚集。

阿尔茨海默病潜在的新治疗方法

威尔诺说，这一发现可能为治疗阿尔茨海默病的新策略提供基础。患有E4突变的人可以用一种药剂治疗，这种药剂可以防止受体sortilin由于ApoE4而结块。这种药物已经在神经元培养中进行了测试。

目前，威诺在MDC的实验室与丹麦奥胡斯大学神经科学研究中心合作开发这样一种治疗方法。Wilno说:“如果我们成功开发出这样一种药物，筛选ApoE4可能会有意义。然后我们可以采取预防措施，防止有遗传风险的人的灰色细胞受到炎症的伤害。但在此之前，我宁愿不知道我有什么ApoE变体。”

参考:

https://medical xpress . com/news/2020-06-ApoE 4-advanced-brain . html

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.12.903187v1