元末，栾城韩、颍州于十一年正月崛起。待在星星之火可以燎原之后，大江南北一起走了出来。成败之后，十八年，原本拜徐寿辉的陈友谅领兵攻下安庆，后破龙兴、瑞州，再破建昌等地。此时江南义军以他的实力最为强大。朱元璋攻下太平后，该地区与陈友谅相邻。陈友谅从元军手中夺得池州，朱元璋派常遇春占领。从此，朱和陈经常发生摩擦，互相攻击。二十五年后，陈友谅攻下太平，杀了徐寿辉，称帝，年号汉，年号“大义”。他与占领浙江地区的张士诚约好，准备直接带应天东去。

十六年二月，朱元璋在采石击破元军；三月，攻打，俘虏陈昭贤，然后在击败元军，袁毛才投降。朱元璋入庆忌，改庆忌路为应天府，后为明初都城。七月，朱元璋召吴国公；19年正月，发兵攻下浙东诸城。

当陈友谅称帝，企图攻打郢石天时，朱元璋的将领们主张先发制人，首先开拔恢复和平。朱元璋说:“你不能先打和平。敌人在上游，水军比我们大十倍。暂时很难打败他们。”有人主张出兵迎敌，拒战，朱元璋却不同意。朱元璋说:“如果我军出动后，他们只派一部分兵力正面对付，而是带领主力直上云霄，那么只需半天就能到达下游，我步兵要及时掉头返回接应敌人是非常困难的。这不是个好计划。你不能这么做。”所以大家都听从了他的建议。一是命令胡大海进攻忻州，从后方牵制敌人；与此同时，康茂才上前给陈友谅写了一封信，劝说他赶紧带兵攻打应天。

康茂才过去和陈友谅有交情，所以是老朋友。陈友谅想当然地认为康茂才对朱元璋有二心，对他也是真心实意的。收到信后，他认为机不可失，立即派往东方。朱元璋命常遇春在石灰山设伏，徐达在南门外列阵，杨琼为讨港，张德胜等人率领水军出龙江关，亲自监督卢龙山的军队。看着敌人到达龙湾，天色阴沉，要下大雨了。士兵们要求在下雨前快速进攻。朱元璋说:“不要着急，还是先把肚子吃了，下大雨再攻击他们！”不一会儿，天下起了倾盆大雨，朱元璋下令水陆夹击。陈友谅率水军抵达江东大桥，派人给康茂才打电话，让他打电话，没有得到任何回应。这时，陈友良才意识到康茂才的信是个圈套，自己上当了。两军在龙湾大雨中激战，陈友谅战败。步兵伤亡惨重，损失了数百艘战舰。他们被迫放弃太平，撤往江州。朱元璋夺取安庆，忻州被胡大海占领。

次年，陈友谅又败于江州，迁居武昌。建昌、隆兴、饶州都落入朱元璋之手。当朱元璋决定让康茂才写一封信欺骗陈友谅，引诱他迅速出兵时，李善长曾质疑这个计划是否正确。朱元璋说:“如果让张士诚和陈友谅勾结在一起，我们自始至终都会受到攻击，所以我们必须敦促陈友谅尽快与我们作战。只要陈友谅败了，张士诚就死心了，他们就联合不起来。”后来陈友谅战败，张士诚没有给他任何援助。

《孙子兵法》说:“故善战者，必致人而不致人。”意思是，聪明的指挥官可以调动敌人，永远不会被敌人调动。朱元璋在龙湾战役中的谋略就是运用这一原理的极好例子。

二十三年二月，陈友谅部攻下张定边、饶州；张士诚部将卢震破安丰，刘福通被杀。三月，朱元璋亲自领兵救援安丰，赶走吕振，派韩林儿去滁州，但他还是回到了应天。当朱元璋决定亲自去救安丰时，刘极力劝阻，但朱元璋没有采纳。

七月，朱元璋和陈友谅在鄱阳湖作战。

龙湾战败后，陈友谅迁居武昌，看到自己的地盘不断被蚕食。他下定决心扭转局势，建造了数百艘大型战舰，每艘都有几丈高。船被分成三层，有一个马厩，棺材外面覆盖着铁皮。全军再次出动，先攻打南昌。朱元璋的侄子朱文正和他的部将邓禹坚持拒绝战斗，甚至在三月的进攻中失败了。朱元璋亲率援军。陈友谅听说朱元璋要来，便退出南昌，离开东边的鄱阳湖，在康郎山与朱元璋相遇。陈友谅有六十万之力，将巨型战舰连成一个阵列，楼高十余尺，绵延数十里。“有了标准和盾牌，它看起来像一座山。”势头挺吓人的。朱元璋把部下分成十一支队伍，一起迎敌，一起作战。徐达首先出动迎敌前锋；于通海以焚烧敌舰为目的发射大炮。在陈友谅这边，张定边也确定了主攻目标，那就是直接瞄准朱元璋乘坐的船发起猛攻。朱元璋的船一度搁浅在沙滩上，进退两难。多亏常遇春及时营救并射杀了张定边，他才得以脱离危险。

第二天，陈友谅出动所有大型战船参战，朱元璋使用小船，小船太小，无法攻击，处于极大的劣势。但是船也有船的优点，就是操作简单，灵活。朱元璋亲自监阵，所有在战斗中畏缩不前的士兵立即被处死；在连续杀死十多人后，士卒们被迫战斗到死。经过一整天的血战，太阳快要落山的时候，东北风突然吹来。朱元璋在适当的时候夺取了战斗机，派人驾驶一批满载芦苇和火药的小船，乘风放火烧了敌人的大船。一瞬间，“风在炽烈，烟升上天空，湖水全红了”。陈友谅在混乱中，杀死了2000多人，他的弟弟陈友仁不幸被烧死。绰号“五王”的陈友仁，一只眼睛瞎了，作战勇敢。他的突然去世给陈友亮造成了很大的心理打击。

陈友仁死后，陈友谅发现朱元璋的船上设置了白桅，计划第二天集中力量攻击白桅船，杀死朱元璋为弟弟报仇。朱元璋知道后，下令全军所有船只改用白色桅杆。第二天又打了起来，朱军想不出朱元璋坐的是哪条船。从陈到中午，打了大半天之后，陈友谅又被打败了。这时，湖口被朱元璋卡住了，朱元璋切断了他的退路。

两军相持数日后，陈友谅向将领们征求意见。游金吾将军说:“从目前的情况来看，安全撤出鄱阳湖是不可能的；不如放火烧船，从陆地转移到湖南，离开战场再谈下一步。”萨金戈将军表示坚决反对，说:“向敌人示弱不是很明显吗？如果他们上前一步，然后跟着追，我们就会失去前后证据，一切都完了。”陈友亮说:“你金吾的话没错，我们上岸拿地吧！”萨金戈将军见自己的意见被忽视，便率兵投降朱元璋。当你看到萨金戈走了，你感到无助，然后投降了。陈友谅一下子失去了两位将军，他的处境变得越来越尴尬。他非常沮丧，屠杀了所有被俘的敌军士兵。朱元璋反其道而行，释放了手中所有的俘虏，给伤员上药。

朱元璋上书陈友谅，说:“我与你约定，双方各顾各的，等待天命，你却失去了算计，执意要打我。我一动，就夺了你们隆兴十一郡，你们还不悔改。结果我被困在洪都，然后输给了康朗，死了那么多人！这一次，即使你能逃脱一条命，你也应该在回国后除掉皇帝，等待合适的人出现。否则，如果你失去了姓氏，后悔也来不及了。”这封信一到，陈友谅就义愤填膺，坚持了很久。因为食物吃完了，他决定冲出湖。朱元璋派兵拦截，两军在荆江口激战。陈友谅不敢继续战斗，边打边退。黄昏来临，他从船舱里探出头来，似乎在暗示着什么。谁知，就在这时，一条支流的矢量正好打中了他，穿过眼睛，直直地穿过头盖骨顶。陈友谅当场死亡，全军覆没，陈山儿太子被俘。张秋定边带着尸体和次子陈立，连夜逃回武昌。

九月，朱元璋回到应天，对刘基说:“我要亲自带兵去安丰。你曾经劝阻过我，但我不听。当时，你的观点非常正确。我走后，如果陈友谅跳了进去，那就不是什么大事了。可惜他失去了一架伟大的战斗机，驻扎在南昌，但他从未采取任何行动。像他这样的人被打败是不可避免的。现在陈友谅死了，我们平复天下就容易多了。”

二十四年正月，朱元璋自称太子。