摘要
目前关于阑尾肿瘤的证据非常有限，临床医生对其诊断和治疗也没有达成统一的共识。在此背景下，中国医师协会结直肠癌专业委员会组织多学科专家，针对阑尾肿瘤在临床特征、诊断、治疗、随访监测等方面存在的问题和争议，通过整合国内外相关研究和临床实践进行汇编，最终形成阑尾肿瘤多学科综合治疗专家共识，旨在为临床医生应对阑尾肿瘤提供更详细的多学科治疗策略。
阑尾肿瘤虽然与其他消化道肿瘤相比较为罕见，但其发病率有增加的趋势。阑尾肿瘤缺乏特异性临床表现，易误诊漏诊。因此，临床医生应重视阑尾肿瘤。目前对于阑尾肿瘤患者的治疗还没有统一的共识。在此背景下，中国医师协会结直肠癌专业委员会针对阑尾肿瘤的临床特点、诊断、治疗及随访监测等方面存在的问题和争议，组织专家准备了这份共识，旨在更好地指导临床医生的临床实践。
1.阑尾肿瘤的组织学分类
广义上，阑尾肿瘤可分为上皮性肿瘤和非上皮性肿瘤。上皮性阑尾肿瘤根据是否产生粘液进一步分类，两种类型在生物学行为和肿瘤预后上有明显差异。世界卫生组织将大多数非侵袭性上皮源性肿瘤命名为低级别阑尾粘液瘤，其在组织学上本质上是分化良好的腺瘤，但可以以恶性肿瘤的生长方式在阑尾外增殖，导致阑尾外粘液聚集。这些粘液可以以细胞结构或非细胞结构的形式存在。这些阑尾肿瘤具有潜在的恶性生物学行为，如阑尾穿孔、阑尾壁纤维化、阑尾壁粘液形成和阑尾周围软组织无细胞粘液积聚。与LAMNs相比，高级别阑尾粘液瘤表现出更具侵袭性的细胞类型。
阑尾腺癌可分为黏液性和非黏液性，其中黏液性腺癌有高级别细胞发育不良，50%以上的病变有细胞外黏液。阑尾腺癌通常表达p53、CD44和CDX2。阑尾低分化腺癌，印戒细胞比例高，淋巴结转移率高。杯状细胞腺癌是神经内分泌肿瘤和腺癌的混合瘤。它往往与传统的神经内分泌肿瘤有相似的特征，但侵袭性更强。建议按经典阑尾腺癌治疗。
阑尾肿瘤可导致阑尾穿孔和腹膜播散。当腹膜播散灶产生大量粘液时，定义为腹膜假粘液瘤。由于PMP病治疗后易复发，术后10年总生存期约为63%，专家组建议将PMP病定义为恶性疾病。PMP粘液中细胞的数量与患者的预后密切相关，因此专家组建议将其分为脱细胞型、低度腹膜粘液癌、高度腹膜粘液癌和高度腹膜粘液癌伴印戒细胞。
最常见的阑尾非上皮肿瘤是阑尾神经内分泌肿瘤。组织学上与消化道其他部位的NETs相似，常无症状，多在阑尾切除术后偶然发现。其他罕见的阑尾非上皮肿瘤包括胃肠道间质瘤和淋巴瘤。
二、阑尾肿瘤的临床特点
专家组一致认为阑尾肿瘤患者症状不明显，术前难以确诊。大多数病例是在手术期间或手术后对标本进行病理检查时偶然发现的。晚期疾病可引起疲劳、体重增加、慢性腹痛和饱腹感，还可引起阑尾炎、肠梗阻或盆腔包块。
当对疑似阑尾炎的患者进行阑尾切除术时，专家组建议外科医生考虑阑尾肿瘤的可能性。研究表明，因阑尾炎行阑尾切除术的患者，阑尾肿瘤的检出率约为2.3%~12.0%，阑尾周围脓肿患者中阑尾肿瘤的比例高达20%。专家组认为，对于老年患者和影像学无法确定的阑尾炎患者，阑尾肿瘤的检出率较高。
三、阑尾肿瘤的诊断
专家组一致认为，详细的病史采集和全面的体检是非常必要的。病史收集应包括既往手术史，尤其是阑尾切除术史。对于阑尾已被切除的患者，应仔细查阅手术记录和阑尾病理报告。体检应包括盆腔检查和直肠指检，从而发现盆腔肿瘤，确定肿瘤的活动性及其与周围组织的关系。少数阑尾粘液瘤是腹部、切口和腹股沟疝的假粘液瘤。
约13%~42%的阑尾肿瘤患者同时存在结直肠肿瘤，因此专家组一致认为阑尾肿瘤患者有必要进行结肠镜检查。肠镜下阑尾肿瘤可表现为肠腔外肿瘤样隆起或阑尾开口处可见黏液或息肉样组织，但肠镜对阑尾肿瘤的诊断价值有限。
四、阑尾肿瘤的治疗
专家组认为，应根据患者的身体状况、肿瘤病理类型、病变累及范围及发展趋势，采取不同的治疗方法，其中手术是主要的治疗方法。
如果阑尾腔扩张，阑尾浆膜面不平整或阑尾在腹部或盆腔手术中肿胀，专家组建议进行阑尾切除术。如果偶然发现腹腔内的粘液，说明患者消化道或生殖道有粘液瘤。在这种情况下，专家组建议仔细研究附录。对于女性患者，除阑尾外，还应探查双侧附件。当发现卵巢粘液瘤且阑尾正常时，专家组不建议常规阑尾切除术，因为同时发生阑尾病变的可能性较低。
术中应注意避免阑尾穿孔和肿瘤植入。如需行腹腔镜手术，应转为剖腹手术。不建议简单的阑尾切除术，但专家组建议部分盲肠切除术或回盲部切除术或右半结肠切除术。
五、阑尾神经内分泌肿瘤
1.临床特征
阑尾神经母细胞瘤的病理和生物学行为不同，可以是偶然发现的惰性肿瘤，也可以是分化非常差的浸润性癌症。最常见的阑尾肿瘤是阑尾NETs，占阑尾肿瘤的60%~88%。阑尾也是蚊帐在胃肠道中最常见的部位，男女之间在阑尾中的发生率相似。确诊年龄约为33至51岁，但儿童也可发生阑尾性NETs。在儿童中，阑尾切除标本中发现NETs的概率略低于成人，约为0.2%~0.9%。根据一些研究，儿童阑尾NETs的平均年龄为12.5~13.8岁，肿瘤大小与成人相似，约为6.5 mm~7.0 mm
阑尾NETs可发生在阑尾的任何部位，60%~75%发生在阑尾尖端，5% ~ 20%发生在阑尾中部，不到10%发生在阑尾底部。阑尾切除术中意外发现的阑尾NETs大多病变小，肿瘤早期，常被分类为G1或G2。
虽然阑尾NETs的临床症状很少，但局部晚期肿瘤或远处转移的患者可能会出现腹痛或肠梗阻。类似癌症的症状很少出现，并且与转移性病变有关。
2.诊断和分期
阑尾炎手术后病理检查时，多数阑尾网是偶然发现。
病理检查
专家组一致认为阑尾NETs的病理报告应包括肿瘤大小、侵犯深度、是否累及边缘、肿瘤分级、肿瘤分化程度、淋巴管侵犯、阑尾中膜侵犯、淋巴结转移及肿瘤在阑尾内的位置等，这些都会影响肿瘤分期。阑尾神经网络的病理分期主要根据TNM分期系统进行评估。
转移病灶的病理诊断可通过细针穿刺、粗针穿刺或手术切除标本获得，以明确肿瘤的分化程度和分类。
检验费
专家认为，对于体积小、早期、分化好、切口边缘阴性、局限于阑尾的神经内分泌肿瘤，无需继续进行生化检查。然而，所有其他附加神经网络需要实验室检查来建立疾病监测的基线数据。附录中最常见的神经内分泌干扰物包括色粒蛋白A和5-羟基吲哚乙酸。虽然血清CgA在诊断和随访中的具体作用仍不清楚，但专家组认为可推荐作为晚期转移性肿瘤的常规检查。24小时尿5-羟基吲哚乙酸也建议作为常规检查之一。这些实验室检测可能会受到药物或食物的影响，这可能会导致假阳性。因此，应在试验前停止使用质子泵抑制剂和其他影响药物。虽然代谢物升高不能用于诊断或指导治疗，但代谢物升高提示预后不良。
影像检查
大多数NETs过度表达生长抑素受体，因此放射性标记的生长抑素类似物可以帮助疾病的诊断。生长抑素受体显像可用于鉴别神经网络的病灶和受累。此外，SRS还可用于指导生长抑素受体拮抗剂作为治疗策略的选择。然而，没有足够的数据来支持常规监测的SRS。
专家认为，正电子发射断层扫描可用于评估阑尾神经内分泌肿瘤的转移性病变。与18F-FDG标记的正电子断层扫描相比，SRS对高分化神经网络的检测更为敏感。18F-FDG标记的PET-CT对低分化肿瘤更敏感。DOTATATE PET-CT在检测胃肠网敏感性方面与SRS相同，甚至优于SRS。此外，PET-CT在观察肠系膜、骨骼和肺部病变方面更为清晰。而正电子发射断层扫描有助于显示肝转移瘤。
对于阑尾切除术后意外发现肿瘤的患者，如果早期阑尾切除术用R0，且患者无高危因素，专家组认为术后影像学检查可以省略。对于肿瘤大小在1cm ~ 2cm之间的高分化肿瘤，完全切除后可行腹部及盆腔CT或MRI检查，评估淋巴结转移和远处转移情况。对于肿瘤大于2 cm、中阑尾浸润深度大于3 mm或边缘阳性的患者应进行SRS检查。如果患者在手术前没有接受这种检查，应在术后进行，以改善疾病分期。
对于术前已怀疑为阑尾Nets的患者，由于阑尾NETs可转移至肝、肺，且转移性阑尾NETs的治疗与非转移性阑尾NETs不同，专家组建议患者术前行胸腹部及盆腔增强CT或MRI检查，以确定患者的临床分期。
3.处理
对于局限于阑尾而无转移的NETs患者，专家组一致认为应根据肿瘤大小决定治疗方法。对于病变直径小于1厘米且无不良预后因素的患者，阑尾切除术和完全中阑尾切除术就足够了。这些患者的长期无病生存率为100%。对于病变小于1 cm，但伴有肠系膜侵犯、分级高、累及阑尾基底的患者，是否需要右半结肠切除术仍有争议。ENETS指南建议，如果肿瘤位于阑尾底部或中阑尾侵犯深度超过3 mm，则不宜行单纯阑尾切除术，但右半结肠切除术能否改善预后仍不清楚。无论肿瘤大小，如果组织病理学检查显示肿瘤含有杯状细胞类癌或腺类癌，治疗方法应与腺癌一致。专家组认为，右半结肠切除术应遵循肿瘤手术原则，应切除足够的肠段和相应的系膜淋巴结。对于大小在1厘米到2厘米之间的肿瘤，它们有中度的淋巴结转移风险，但切除范围没有明确定义。也有研究认为，原发肿瘤小于2 cm的患者不会发现淋巴结转移，因此专家组认为，对于这类患者也可以进行简单的阑尾切除术。这些患者的治疗应考虑影响淋巴结转移、远处转移和疾病复发的危险因素，但这些危险因素目前尚不明确。在NCCN指南的推荐中，即使肿瘤小于2 cm，仍有淋巴结转移的风险。因此，当肿瘤预后不良时，应行右半结肠切除术。NANETS指南建议，当肿瘤有系膜浸润，肿瘤位于阑尾基底，中、高级别，淋巴管浸润，系膜淋巴结转移明显，边缘阳性时，应考虑标准右半结肠切除术。ENETS也提出了类似的建议，特别是对于大于1.5 cm的肿瘤，要注意肿瘤转移的危险因素；但也指出，没有证据表明更广泛的切除范围可以改善患者的预后。对于小或中度原发肿瘤患者，专家组认为应根据其组织学特征、并发症和患者偏好决定正确的半结肠切除术。由于淋巴结转移的风险高达40%，直径大于2 cm的肿瘤患者应行右半结肠切除术。
低分化和高级别神经内分泌癌患者的治疗仍然没有定论。然而，一些研究已经证实，手术切除确实有利于患者的生存。
功能性NETs患者术前应接受奥曲肽治疗，避免类癌危象。通常在麻醉诱导前静脉注射奥曲肽250 μg~500 μg，术中持续给予一定量的奥曲肽。术后第一天，患者无特殊情况不再服药。对于术后可能长期使用奥曲肽或兰瑞肽治疗的晚期患者，由于可能出现胆石症和胆道症状，专家组建议术中行胆囊切除术。
当NETs患者出现肝转移时，很容易死于肝衰竭。肝转移患者应注意改善症状和生活质量，延长生存期。肝转移的控制包括靶向多肽受体的全身化疗和放疗。局部治疗包括经导管动脉栓塞、经导管动脉化疗栓塞、选择性内放射治疗、射频消融和微波消融。大多数治疗可以减少肿瘤，改善50%以上患者的症状，但仍缺乏评估不同局部治疗效果的数据。如果情况允许，专家组认为患者还可以进行肿瘤缩小手术。即使肿瘤负荷低于90%，患者的症状仍然可以得到控制。根据以前的研究，至少90%的肿瘤被切除或消融，因此患者可以获得生存益处。然而，目前的研究表明，只要切除70%以上的肿瘤，就能获得生存益处。
4.预后
大多数阑尾神经内分泌肿瘤患者肿瘤分期较低，预后相对较好。局限性病变患者的5年生存率约为95%~100%。虽然肿瘤大小与生存时间有关，但有研究指出，肿瘤小于1 cm的患者与肿瘤在1cm ~ 2cm之间的患者，5年总生存率无显著差异。大于2 cm的肿瘤患者5年生存率约为70.5%。远处转移患者5年生存率低于25%，中位生存期约31个月。
5.跟踪
对于接受过手术切除的患者，专家组一致建议随访监测复发情况。术后随访的时间间隔和持续时间虽然不规范，但根据肿瘤的组织学分级，平均随访时间间隔为6~12个月，至少随访10年。降钙素基因相关肽和尿5-羟基吲哚乙酸水平与治疗和复发相关。然而，由于这种生化检查的非特异性，影像学检查也是必要的。目前尚无足够的证据支持常规随访SRS或其他NET特异性影像学检查，但有助于鉴别CT或MRI的可疑复发病灶，也可检测生长抑素受体的表达以指导治疗。
第六，阑尾粘液瘤
1.诊断
由于患者临床表现不同，阑尾肿块影像不清，术前准确诊断非常困难。
检验费
血清肿瘤标志物CEA、CA19-9和CA125可用于阑尾粘液瘤的诊断和病情评估。术前肿瘤标志物表达正常，患者疾病特异性生存期较长。对于这些患者，肿瘤标志物表达水平的升高可以帮助医生调整围手术期的化疗方案。其他实验室检测包括CRP和环氧合酶-2的表达水平，以及KRAS、TP53和SMAD4基因的突变，这些都可以鉴别出HAMNs和LAMNs。但专家组认为，在诊断或治疗上没有意义。
影像检查
胸部、腹部和骨盆CT通常用于评估原发性肿瘤和转移性病变。MRI可检出阑尾腔外黏液，结合弥散加权成像和延迟增强，在发现腹膜疾病方面优于ct。MRI还有助于术前预测腹膜癌指数，常用于术后随访监测。PET-CT不能提高肿瘤分期的准确性，也不能改变治疗策略。因此，专家组不推荐常规PET-CT评估粘液性肿瘤。
病理检查
对于腹膜转移的患者，需要评估肿瘤的组织学亚型、腹膜表面的肿瘤负荷以及是否有非腹膜转移。专家组认为，在治疗前应充分评估原发性肿瘤和/或腹膜转移瘤的病理特征。
标准HE染色和免疫组化染色是阑尾肿瘤病理评估的基本方法。阑尾粘液瘤通常表现为阑尾腔内粘液异常堆积，导致阑尾腔扩张。对于每个组织样本，每隔1厘米从粘液沉积部位制作一个病理切片。如果是高级别的病变，不需要额外的组织切片。如果病理仅显示脱细胞粘液或低度病变，则需要对组织切片进行额外的病理检查。如果可能，需要对所有粘液性病变进行病理检查。由于这些组织标本的细胞率较低，不建议进行术中冷冻病理检查。
腹膜肿瘤活检可通过影像学引导下细针穿刺或诊断性腹腔镜进行。注意针道和套管针的位置，有潜在的肿瘤种植风险。
2.处理
全身化疗
目前有证据表明，全身化疗对大多数阑尾肿瘤的治疗效果有限。
LAMNs和腹膜转移瘤被认为是惰性的，对全身化疗几乎没有或没有反应。因此，专家组建议这些患者进行细胞减灭术和腹腔热灌注化疗。如果患者有不能切除的病灶和/或复发的病灶，专家组认为可以按照粘液性结直肠癌的治疗方法进行全身化疗。
对于阑尾粘液腺癌，全身化疗类似于结直肠癌。接受CRS和HIPEC的患者可以在术前和/或术后接受全身化疗。与其他结直肠癌类似，建议全身化疗，共6个月。虽然围手术期全身化疗的时机仍有争议，但术前新辅助化疗仍有优势，包括评估肿瘤对药物的反应和患者耐受性、指导术后治疗等。
系统性化疗对阑尾转移性恶性肿瘤的作用仍在探索中。5-氟尿嘧啶为主的全身化疗药物被专家组推荐用于高等级PMP或淋巴结转移的患者。化疗方案与结直肠腺癌化疗方案相似。对于低级别PMP，全身化疗不能使患者受益。靶向治疗以及术前基于环氧合酶-2表达水平和KRAS突变状态的非细胞毒性药物对延长生存期无明显作用。全身化疗联合贝伐单抗可提高不能切除的阑尾高级别腺癌患者的生存期。目前，一项基于5-氟尿嘧啶的化疗联合贝伐单抗的II期前瞻性临床研究正在进行中。
外科疗法
专家组一致认为，手术治疗可用于低度或高度阑尾肿瘤和腹膜转移的患者。
由于LAMNs具有惰性的生物学行为，专家组认为当LAMNs患者确定切口边缘阴性且无阑尾穿孔或腹膜受累时，单纯阑尾切除术是安全的，术后疾病复发率低。医源性阑尾破裂会导致肿瘤扩散。因此，如果腹腔镜手术不能保证手术安全，专家组建议改为开腹手术。对于HAMNs，在排除相关侵袭性腺癌的存在后，仅阑尾切除术的范围就足够了。阑尾腺癌淋巴结转移的比例为20%~67%。因此，对局限于阑尾的腺癌应行右半结肠切除术，以获得更准确的临床分期和治疗益处。对于GCA，肿瘤具有神经内分泌肿瘤和上皮腺癌的组织学特征，因此也建议右半结肠切除术。
阑尾肿瘤的腹膜转移经常在阑尾切除术或诊断性腹腔镜手术中偶然发现。此时，手术切除的目的是建立更准确的诊断。如果手术可行，专家组认为应该进行阑尾切除术和腹膜活检。此时不应进行广泛切除或局部肿瘤缩小。对于阑尾腺癌伴腹膜转移的患者，不建议行单纯右半结肠切除术。完全CRS是腹膜转移患者手术治疗的主要目标，也是术前治疗决策的最基本原则。完全性CRS的可行性分析是通过横断面影像学检查完成的，不需要诊断性腹腔镜检查。多灶性肠梗阻、小肠广泛受累、胆道梗阻和输尿管梗阻的患者通常不能达到完全的CRS。CRS需要选择性腹膜切除，以清除或减少小肠和结肠表面的肿瘤种植。如果累及大网膜等器官，专家组认为应行大网膜切除及受累器官切除，一般不建议行肿瘤缩小手术。为了消除病变，专家组建议CRS通常应与腹腔化疗联合使用，是否进行HIPEC应由多学科团队决定。如果LAMNs患者能够实现完全CRS，即使是肿瘤负荷高的患者，仍可获得长期生存获益。CRS术后腹膜病变复发的患者也可以考虑再次手术。阑尾腺癌和腹膜转移患者完全CRS的概率相对较低。如果这些患者肿瘤负荷大，生存率通常较低。患者肿瘤负担的评估应采用标准评分系统，如PCI，CRS的完成情况应采用CC或R评分系统进行评估。
女性腹膜转移患者常伴有卵巢转移。转移性卵巢肿瘤生长迅速，对全身化疗不敏感。由于隐匿性卵巢转移的风险，专家组建议女性患者接受双侧卵巢输卵管切除术。
腹腔化疗
对于阑尾肿瘤腹膜转移的患者，专家组建议在接受完全CRS后再行腹腔化疗。丝裂霉素或铂类药物是最常用的HIPEC化疗药物。除HIPEC外，其他腹腔化疗方法包括术后早期腹腔化疗或术后延迟腹腔化疗，不同方法疗效相似。
目前腹腔化疗有几种方案:
1)丝裂霉素30毫克，60分钟；
2)丝裂霉素10 mg，90分钟；
3)丝裂霉素30 mg/m2，作用90分钟至120分钟；
4)丝裂霉素15 mg/m2+阿霉素15mg/m2 90分钟；
5)奥沙利铂300 mg/m2，30分钟。
3.跟踪
虽然血清肿瘤标志物CEA、CA19-9和CA125对疾病复发的预测能力尚不明确，但患者应在化疗期间和术后常规随访肿瘤标志物和影像学检查。对于阑尾粘液腺癌患者，基线时CA125的正常表达与达到完全CRS的可能性有关。基线时CA19-9的表达水平可作为无进展生存期的独立预后因素。CA19-9表达升高与短PFS有关，可用于诊断CRS和HIPEC后疾病复发。完全CRS后，CA19-9和CA125的表达可能仍保持较高水平，但CEA的表达可正常化。影像学检查在复发性腹膜疾病的随访中比肿瘤标志物更敏感。
LAMNs患者在简单的阑尾切除术后很少进展到PMP，因此专家组不建议术后频繁进行影像学检查。应根据肿瘤和患者的特点制定个体化的术后监测计划。为了监测早期复发，对完全切除局限性LAMN的患者每6个月进行一次磁共振成像和肿瘤标志物检查，持续2年。HAMNs患者、右半结肠切除术患者、有淋巴结转移或腹膜转移的患者应每4~6个月例行CT或MRI检查2年；然后每年检查一次，至少5年。对于无细胞或低度腹膜疾病的患者，在接受完整的CRS和HIPEC后，术后2个月以腹部和盆腔CT或MRI为基线，然后每年一次，持续至少5年。对于PMCA患者，术后前6年，每6个月进行一次胸部CT检查，以探索复发病灶。由于腹膜病变10年后可能复发，专家组认为术后随访应持续15年，但仍无明确证据支持延长随访时间。
