编译:关羽；张军苗长虹修订
肿瘤细胞通过逃避免疫系统的识别而转移和扩散，这是90%肿瘤患者死亡的原因。原发性肿瘤细胞分泌的因子重塑了肿瘤内的微环境和全身免疫系统。2020年2月，Hannah Garner等人发表了题为《癌症进展和转移扩散中的免疫串扰:Nature Review免疫学中的复杂对话》的综述，回顾了异常免疫细胞串扰在肿瘤转移形成中的作用，以及原发肿瘤在影响免疫串扰以增强其转移潜能中的作用。现介绍如下:
前言:
自19世纪中叶以来，肿瘤与免疫系统的关系一直受到科学家的关注。肿瘤被描述为“未愈合的伤口”，因为它们具有慢性炎症和损伤组织的共同病理特征。这一矛盾凸显了肿瘤免疫系统的两重性:炎症可以促进肿瘤的发生，但当免疫系统被适当激活时，也能产生巨大的抗肿瘤特性。因此，近几十年来抗肿瘤治疗发生了变化:除了靶向治疗，免疫检查点抑制剂等新的治疗方法也应运而生，利用免疫系统对抗肿瘤。
癌症患者治疗最大的挑战是转移，转移在很大程度上是不可治愈的，导致90%的肿瘤死亡率。本文重点探讨原发性肿瘤如何干扰局部和全身免疫细胞的相互作用，促进慢性炎症和免疫抑制，从而促进免疫逃逸和转移的形成。
1.慢性炎症和肿瘤进展
慢性感染、自身免疫性疾病、肿瘤等病理状态的特点是炎症不易消退，并伴有对宿主组织的间接损害。在慢性炎症背景下，免疫抑制的方式有多种，如免疫检查分子的上调、免疫调节细胞的激活、免疫调节细胞因子的释放、抗原呈递的改变等。
肿瘤免疫环境与病毒感染有很多相似之处:成功的抗肿瘤免疫就像抗病毒免疫一样，是不同免疫细胞之间一系列精心策划的相互作用的结果，依赖于细胞毒性CD8+T细胞的激活。但在癌症患者中，炎症反应持续存在，利用免疫病理调节机制限制炎症反应，但也抑制了CTL的功能，导致慢性炎症和免疫抑制并存。此外，肿瘤细胞通过分泌和上调免疫调节因子增强免疫抑制，刺激基质细胞和免疫细胞加深慢性炎症环境。这种慢性激活的炎症信号不仅抑制适应性免疫反应，还通过细胞外基质重塑增加血管生成因子、生长因子和免疫调节因子的释放，从而支持肿瘤生长。
长期高水平的炎症介质不仅影响原发肿瘤的微环境，还会扩散到包括骨髓在内的远处组织，刺激骨髓细胞的发育和动员，导致实体瘤和全身骨髓细胞的聚集和极化，与患者预后不良有关。原发性肿瘤引起的全身炎症会引起远处器官的改变，使这些部位更容易被肿瘤细胞扩散和定植。
2.肿瘤中免疫细胞的串扰
先天性/适应性免疫串扰是肿瘤转移过程中的重要一步，从而可以避免原发肿瘤部位的免疫攻击。进展期肿瘤细胞具有多种破坏抗肿瘤免疫的机制，包括干扰T细胞的发生和浸润以逃避CTL介导的免疫杀伤，或抑制T细胞的作用。
CTLs是主要的抗肿瘤效应细胞，次级淋巴组织中未成熟CD8+T细胞的最佳激活需要三种不同的信号:T细胞受体与特异性同源MHC类肽复合物之间的相互作用，它们各自对CD28和其他受体的共刺激，以及适当的细胞因子信号。最佳启动可以使未成熟的T细胞成熟为CTL，可转运至肿瘤发挥其细胞毒功能。此外，具有长期记忆功能的细胞毒性T细胞的分化需要抗原激活的CD4+T细胞的支持。抗肿瘤免疫的第一个障碍是T细胞活化不达标。由于肿瘤来源于宿主细胞，免疫系统可能不会将来源于肿瘤细胞的抗原识别为外来抗原，因此肿瘤细胞可能会产生外周耐受性。然而，肿瘤生长与一些过程有关，例如快速增殖和坏死，这导致暴露于高度免疫原性的风险相关分子模式。尽管有这些免疫刺激的触发，但在大多数患者中观察到肿瘤细胞的免疫逃逸，这导致疾病进展。
在肿瘤患者中观察到的一种促进免疫逃逸的机制涉及在全身和肿瘤中被禁用或数量减少的树突状细胞。CDC1细胞是树突状细胞的一个亚群，代表了能够交叉呈递抗原并启动CD8+T细胞的主要亚型，这对于抗肿瘤反应非常重要，因为它们非常有效地将抗原转运到肿瘤引流淋巴结。
2.1单核细胞
肿瘤中单核细胞最广泛研究的方面是它们分化为TAMs的能力。然而，重要的是将单核细胞的瘤内功能与TAMs分开考虑，因为两种细胞都存在于肿瘤中，单核细胞有自己独立的效应子功能。小鼠Ly6C单核细胞与人CD14一样，通过诱导iNOS产生抑制CD8+T细胞增殖和IFN-γ表达。它还可以通过向肿瘤中募集Treg细胞来间接发挥免疫抑制活性。在PyMT小鼠模型中，它通过一种称为MAM前体的中间体在转移部位分化为免疫抑制转移相关巨噬细胞。中间体通过中间体产生的超氧化物歧化酶抑制CTL功能。单核细胞的第二个主要亚群是小鼠Ly6Clow单核细胞。一项研究表明，Ly6Clow单核细胞可以通过募集和激活所有三种类型小鼠的NK细胞来限制肺转移。因此，调节Ly6C和Ly6Clow单核细胞之间的平衡可能会带来新的治疗策略。
2.2肿瘤相关巨噬细胞
肿瘤中的巨噬细胞被称为TAMs，这些细胞是肿瘤微环境中研究最广泛的免疫细胞，是免疫浸润的主要细胞，与预后不良有关。在小鼠模型中，已证明TAMs通过支持血管生成和细胞外基质重塑来促进肿瘤进展，从而增强肿瘤细胞的运动性和侵袭性。在小鼠模型中，阻断TAMs的募集可增加原发肿瘤的CD8+T细胞浸润和CTL活性。TAMs通过产生趋化因子CCL22招募Treg细胞；分离自人肾癌的TAMs在体外可诱导CD4+T细胞Treg转录因子FOXP3的表达，TAMs可表达PDL1、PDL2等配体，直接抑制TCR信号和CTL功能。因此，强有力的实验证据表明，TAMs与适应性免疫细胞之间的串扰促进了免疫抑制环境的进展，使免疫逃逸成为可能，为转移奠定了基础。
相反，在胰腺导管腺癌小鼠模型中的研究表明，来源于单核细胞的TAMs显示出抗肿瘤表型，并且比来源于组织中卵黄囊祖细胞的巨噬细胞具有更强的抗原呈递能力。这些研究表明，肿瘤中具有不同本体的巨噬细胞可能具有相反的功能，并且这些功能可能随着肿瘤类型而变化。通过将这些发现扩展到转移性组织，我们可以推测巨噬细胞的来源可能是决定器官对转移性细胞存活耐受性的重要因素。
2.3中性粒细胞
中性粒细胞是急性炎症的关键成分，对有效的抗菌反应不可或缺。对39种不同类型恶性肿瘤的18000例患者肿瘤表达特征的大规模研究证实，肿瘤浸润的中性粒细胞是对预后最不利的免疫细胞群。在胰腺癌患者中，浸润程度低或中等的重度粒细胞浸润与最差的预后相关。同样，在胰腺癌小鼠模型中，CXCR2基因切除或抑制减少了转移的发生，增加了活化和功能性T细胞浸润，并改善了对免疫检查点阻断的反应性。因此，至少在胰腺癌中，中性粒细胞的积累限制了CTLs的浸润，并增加了癌细胞转移的能力。
2.4 Treg细胞
Treg细胞浸润原发肿瘤，在各种实体瘤患者的引流淋巴结和外周血中积聚。此外，已经发现转移前淋巴结中Treg细胞的积累是疾病进展和转移的预测因子。基于这些观察，提出了Treg细胞通过其免疫抑制功能促进肿瘤进展和转移的假说。在一些临床前小鼠模型和患者中，Treg细胞的部分或全部耗竭已被证明限制肿瘤进展，甚至促进对肿瘤消退的抗癌免疫反应。
小鼠体内显微研究表明，肿瘤微环境中的Treg细胞通过Treg细胞-APC相互作用诱导CTL功能障碍，导致共刺激分子CD80和CD86对APC的下调，表明Treg细胞可以主动抑制CTL。在乳腺癌小鼠模型中，肿瘤源性PGE2增加Treg细胞募集，增加CD8+T细胞凋亡，促进骨转移的形成。同样，Treg细胞已被证明可诱导NK细胞凋亡，从而导致小鼠乳腺癌细胞肺转移增加。Treg细胞在原发性PDAC小鼠模型中也被证明可以促进转移，其中原发性肿瘤诱导的单核细胞来源的树突状细胞通过Treg细胞在转移细胞中的扩增促进转移，从而降低CTL活性。Treg细胞抑制抗肿瘤免疫反应的其他机制包括抑制CD8+T细胞的活化，包括IL-2耗竭和细胞外核苷酸酶CD39和CD73的高水平表达，从而介导细胞外ATP转化为免疫抑制性腺苷。
2.5个B细胞
通常可以在患者体内检测到针对肿瘤相关抗原的抗体，但它们不一定能提供保护。自发性鳞状细胞癌小鼠模型的功能研究证明，癌前组织中免疫复合物的沉积可以激活驻留在髓系细胞上的Fcγ受体，如巨噬细胞和肥大细胞，并有助于循环细胞的募集和Fcγ介导的激活。骨髓细胞上ICs和Fcγ受体的结合可以通过促进血管生成和组织重塑来建立促肿瘤微环境。
B细胞、ICs和髓系细胞之间的串扰在肿瘤转移的级联反应中起作用。循环ICs可沉积于远处器官，也可激活补体通路，募集循环髓系细胞，促进肿瘤转移扩散。b细胞还通过抗原呈递和细胞因子产生影响免疫反应。近年来，人们对分泌免疫抑制细胞因子IL-10的B细胞的研究产生了兴趣。在4T1乳腺癌肺转移模型中，Breg细胞以TGF-β依赖的方式促进CD4+T细胞转化为FOXP3+Treg细胞，从而增强转移。在小鼠肝癌模型中，产生IL-10的IgA+PDL1+B细胞表现出对CTL的直接抑制作用。其他研究表明，在没有B细胞或Breg细胞的情况下，转移减少，而与促进转移密切相关的骨髓样隔室仍大大扩大，表明Breg细胞在“培养”骨髓细胞形成抑制表型中发挥作用。
3.全身炎症促进转移灶的形成
上面讨论的临床和临床前研究提供了一些见解，即肿瘤破坏免疫串扰，从而使疾病进展。炎症介质和细胞因子的作用不限于肿瘤，它们也可以被全身检测到。此外，许多肿瘤的疾病进展与全身炎症有关。在肿瘤患者中，循环中性粒细胞与淋巴细胞的比例与预后不良密切相关。此外，临床前研究表明，中性粒细胞的全身动员有助于肿瘤的转移和扩散。
3.1肿瘤介导的造血变化
造血始于稀有的自我更新的造血干细胞，产生越来越多的谱系明确的祖细胞，最终产生成熟的血细胞。在急性应激期，如感染期，骨髓开始一个动态的造血过程，迅速显著增加骨髓细胞的产量。关键特征是外周血中出现未成熟的骨髓样细胞，临床上称为“左移”。在临床前小鼠模型中，肿瘤驱动的造血变化与细胞毒性免疫反应的抑制和转移性疾病的增加有关。此外，未成熟的骨髓细胞长期以来被认为具有免疫抑制功能。这表明肿瘤衍生因子通过使造血偏向髓系细胞，促进骨髓产生和释放更多的未成熟髓系细胞，从而促进转移和扩散。
除了将造血细胞分化为骨髓谱系，一些肿瘤衍生的细胞因子和生长因子也调节骨髓细胞动员。G-CSF动员中性粒细胞，CCL2动员单核细胞。在稳态条件下，只有约1%的成熟中性粒细胞在循环中，而且大部分在骨髓中。肿瘤诱导的G-CSF升高导致全身骨髓在两个水平上扩张:通过使造血向中性粒细胞分化，刺激骨髓释放中性粒细胞。在携带肿瘤的宿主中，表达更为严重，使得未成熟的髓系细胞也一起释放。过去，循环中性粒细胞的半衰期被认为非常短。然而，一些证据表明肿瘤衍生的趋化因子和细胞因子可以延长中性粒细胞的存活时间，但衰老的中性粒细胞是否有助于免疫抑制环境的产生仍有待阐明。此外，肿瘤微环境使中性粒细胞极化进入免疫抑制状态。这种两极分化是否出现在造血中，或者中性粒细胞完全成熟时是否具有抑制表型，还有待确定。
3.2白细胞介素-1-白细胞介素-17-粒细胞集落刺激因子轴
促炎因子IL-1由恶性肿瘤细胞和肿瘤微环境中的细胞产生。肿瘤及全身IL-1水平高与肿瘤分级、浸润程度增加及患者预后不良有关。IL-1信号异常是许多炎症性疾病的关键介质，其中IL-1β是全身炎症的强大刺激因子，可直接诱导造血干细胞分化为髓样细胞，增加循环中性粒细胞数量，还可刺激Tp7和γδT细胞产生IL-17，刺激G-CSF的产生，增加骨髓中性粒细胞的释放。最近的一项研究表明，白细胞介素-1β、γδT细胞衍生的白细胞介素-17和粒细胞集落刺激因子的全身升高与肿瘤进展和转移之间存在因果关系。在基因工程小鼠自发乳腺癌转移模型中，肿瘤来源的CCL2刺激TAMs增加IL-1β的产生，引发全身炎症级联反应，刺激γδT细胞增加IL-17的产生，驱动G-CSF依赖的中性粒细胞扩增。扩增的中性粒细胞通过产生iNOS抑制抗肿瘤CTL反应，从而导致肿瘤转移增加。
3.3 CCL2-CCR2轴
趋化因子CCL2作为一种化学引诱剂，将Ly6C+单核细胞从骨髓引导至炎症部位，其过度表达与预后不良有关。转移性乳腺癌和结肠癌的小鼠模型已经证明，来源于原发性肿瘤的CCL2通过在转移抑制之前向肺募集Ly6C+单核细胞来促进转移并支持肿瘤细胞外渗。此外，CCL2-CCR2信号轴被抗CCL2抗体或CCR2的基因切除破坏，阻断了单核细胞的募集，减少了转移。但当CCL2中和停止时，骨髓中分离的转移性单核细胞突然释放，但转移率增加。
已经发现CCL2具有抗转移作用，它通过释放过氧化氢杀死扩散的肿瘤细胞来激活中性粒细胞。然而，大量研究表明，体内CCL2信号转导的主要影响是促进转移，这是通过单核细胞募集到转移部位来介导的。此外，研究证明CCL2通过诱导TAMs产生IL-1β，促进乳腺癌的进展，使慢性炎症永久化。
评《论肿胀与麻木》
在这篇文章中，我们详细讨论了肿瘤诱导因子如何扩散到肿瘤微环境之外，表明肿瘤诱导的慢性持续性炎症驱动造血以及免疫细胞组成和功能状态的改变，从而促进转移。这些变化与慢性炎症性疾病中观察到的变化相似，因此正在进行的慢性炎症性疾病临床试验也可以为转移性疾病的治疗提供经验。不同的肿瘤类型通过不同的机制创造免疫抑制环境，性别、微生物群落、生活方式等多种因素也造成不同患者之间的异质性。这些因素如何影响疾病的进展、转移和治疗需要进一步研究来验证和阐明。
我们在微信官方账号已经多次提到免疫系统在肿瘤进展和早期抗肿瘤治疗中的关键作用。迫切需要研究者在更深层次上阐明肿瘤进展和转移的机制，进一步优化肿瘤治疗策略。
《论肿胀与麻木》系列评论；
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