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说到新陈代谢，大家对糖代谢、脂代谢和蛋白质代谢都很熟悉，但今天我们要跟大家讲一个新的代谢叫做铁代谢....
研究背景:
铁是人体必需的金属离子，在癌症中通常会失衡。铁参与许多细胞过程，如脱氧核糖核酸的合成和修复、能量代谢和氧化还原反应。癌细胞增殖失控，需要比正常细胞更多的铁来促进细胞复制。因此，铁代谢紊乱是不同类型肿瘤中常见的现象。先前的研究表明，铁的异位表达通常以负责铁摄取的基因上调和铁流出基因下调为特征。细胞内铁代谢受到精确控制，不同类型的癌症有不同的分子机制。转录后调控是维持细胞铁代谢平衡的重要机制。然而，缺乏对铁相关基因及其在癌症中的临床相关性的全面描述。因此，今天要给大家介绍的文章是对癌症中铁代谢的全面研究。
材料和方法
1)铁代谢相关基因的选择:铁代谢相关基因来自两个数据库，一个是Reactome中的铁吸收和转运，另一个是AmiGo2细胞中的铁离子稳态。
2) TCGA数据集:筛选后下载TCGA 14种癌症的表达数据、甲基化数据和临床数据。
3)差异分析:使用DESeq.2和edgeR鉴定了配对和非配对样本中差异表达的70个铁相关基因。
4)生存分析:采用单因素分析、cox回归模型、对数秩检验和生存曲线分析铁相关基因与生存的关系。
5)肾细胞癌标本的采集:在兰州大学第二医院共采集了21份KIRC标本及其邻近组织。
6)湿法实验验证:细胞系培养，体外化合物和细胞活力测定，qRT-PCR提取RNA。
结果显示
铁代谢相关基因在胰腺癌中的表达模式:基于GO和文献综述，本研究选择了70个铁代谢相关基因进行分析。为了获得铁相关基因在癌症类型中的表达模式，作者评估了14种癌症类型的数据，包括7000多个样本。在配对样本分析中发现，56个铁代谢基因在至少一种癌症类型中差异表达。铁代谢的基因改变在两种肺癌和两种肾癌中最多，在前列腺癌中最少。铁代谢基因的失衡在不同癌症类型中有显著差异。作者还通过比较TCGA正常组织和所有可用的肿瘤样本，提出了差异表达基因。为了进一步描述铁相关基因在不同癌症中的不平衡模式，作者使用无监督聚类来显示同源组织具有相对接近的表达模式，例如。最后，作者构建了这些基因的蛋白质-蛋白质相互作用，并将其可视化。
图1
图2
胰腺癌中铁代谢相关基因的DNA甲基化:作者研究了TCGA 12种癌症类型的甲基化数据，以确定甲基化是否参与铁代谢基因异常表达的调节。已经发现许多肿瘤的基因表达异常伴随着DNA甲基化异常，如转铁蛋白受体2和甲型肝炎病毒细胞受体1。因此，癌症中铁代谢基因的异位表达可能与DNA甲基化异常有关。
图3
铁代谢基因与临床的相关性:为了进一步阐明铁代谢异常在肿瘤发展中的作用，采用单因素Cox分析评价铁相关基因与患者生存期的相关性。图1b显示60个铁相关基因与患者生存率显著相关。表现出肿瘤癌基因特征的红细胞铁酸盐与四种癌症生存期短、基因表达上调有关。3-羟基丁酸脱氢酶2与患者预后呈负相关，在多种癌症类型中表达下调。结果还表明，铁代谢基因在基因水平上与KIRC病的预后关系最为显著。
图4
验证铁相关基因在配对组织中的表达:为了验证上述差异分析的可靠性，作者使用qRT PCR验证了21对KIRC组织中的差异基因。在KIRC，证实了19个异常表达的基因，其中5个下调基因中有3个被证实，14个上调基因中有11个被证实。以上结果证明了基于TCGA的RNA序列数据差异分析的可靠性。
图5
分子靶向铁代谢对细胞的影响:癌症中缺铁和铁过量都可能有助于治疗癌症。结果表明，DFO和伊拉斯汀能抑制多种肿瘤细胞的增殖。当DFO浓度为30um时，对肿瘤细胞有明显的抑制作用。但伊拉斯汀的有效浓度范围很窄，在1um时往往抑制不明显，而在2-3 μm时抑制效果可达50%。然而，DFO和伊拉斯汀治疗前列腺癌的效果并不理想。此外，正常细胞对erastin相对不敏感。虽然细胞铁死亡依赖于铁，但细胞铁死亡兴奋剂对细胞铁代谢的影响尚不清楚。考虑到转录后调控在细胞铁代谢中的重要作用，作者比较了erastin、DFO、Fe和Fe对786-O和RKO细胞系中铁相关基因的影响。
图6
图7
图8
4.结论:通过对泛癌的分析，作者发现铁代谢在不同癌症类型中失衡，这与患者的生存显著相关，尤其是在KIRC。这一观察在肾细胞癌中得到证实。此外，DFO和伊拉斯汀可以抑制多种肿瘤细胞的增殖，影响多种铁相关基因的表达。因此，铁代谢的分子治疗可能有助于癌症的治疗。
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