*文中提到的“Hepa双靶点”是指曲妥珠单抗+pertuzumab，文中提到的曲妥珠单抗是指“Herceptin”，文中提到的Enmei曲妥珠单抗是指“Hersele”
引导阅读
大仲马的小说《三个火枪手》以法国国王路易的第13王朝为背景，讲述了三个火枪手和他们的朋友，与当权的红衣主教作战的故事。怀着崇高的使命，三个火枪手终于扭转了局势，打败了黎塞留设置的障碍。自1984年发现HER2基因以来，HER2阳性乳腺癌患者的预后非常差，科学家们一直在努力寻找“降伏”这一基因的方法。1998年，在美国上市的曲妥珠单抗，打响了抗HER2运动的“第一枪”，显著提高了HER2阳性乳腺癌患者的生存获益，给患者带来了极大的福音。随后，pertuzumab和enmetruzumab加入了反HER2战争，与HPK携手取得了全面胜利。艾迈通有幸邀请到了交通大学第二附属医院的张教授和贵州省人民医院的教授分享Hepa双靶点在HER2阳性乳腺癌中的应用。
专家介绍
张教授
Xi交通大学第二附属医院肿瘤医院常务副院长、肿瘤外科主任
肿瘤科，医学博士，主任医师，博士生导师
美国医学博士安德森癌症中心合作博士生导师
2011年教育部新世纪优秀人才
Xi交通大学医学部首批名医名师
世界中医药联合会肿瘤精准治疗专业委员会执行主任
陕西省卫生健康委员会肿瘤质量控制中心副主任
陕西省抗癌协会常务理事
陕西省医师协会乳腺甲状腺专科分会副会长
专家介绍
倪青教授
贵州省人民医院乳腺外科主任医师硕士生导师
国家癌症质量控制中心乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤整形外科专业委员会委员
贵州省乳腺疾病医疗质量控制中心主任
贵州省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主席
中国健康促进基金会乳腺癌防治专项基金专家委员会专家
贵州省康复医学会乳腺专业委员会主任委员
贵州省医学会外科分会委员
益脉通:HER2基因在乳腺癌发病中起重要作用。抗HER2药物曲妥珠单抗的成功研发给患者带来了巨大的利益。请谈谈曲妥珠单抗出现对乳腺癌治疗的意义。
张教授:她的家庭有四个成员，HER1、HER2、HER3和HER4。HER2的全称是人类表皮生长因子受体2，它是一种原癌基因。每个人体正常细胞膜表面都有少量的HER2蛋白。HER2蛋白可以传导信号，调节细胞生长和分裂。当HER2基因在癌细胞中高表达时，细胞膜上会产生过量的HER2蛋白，刺激癌细胞疯狂生长，导致癌细胞分裂生长失控，增加癌细胞的侵袭力。
HER2是乳腺癌的重要预后因素，不同于肿瘤大小、淋巴结和激素受体，是肿瘤复发和生存期的独立预后因素。与HER2阴性患者相比，HER2阳性晚期乳腺癌的5年生存率降低了46%。
Tratuzumab是全球首个获批用于HER2阳性乳腺癌治疗的靶向药物，不仅能有效阻断HER2通路，还能激活免疫系统，促进靶向治疗。Tratuzumab改变了HER2阳性乳腺癌的自然病程，预后优于HER2阴性患者。23.4%的HER2阳性转移性乳腺癌患者生存期超过5年。
因此，曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌的治疗中具有重要意义。
益脉通:Tratuzumab打响了对抗HER2阳性乳腺癌的第一枪，极大地改变了患者的生活质量。如何评价Tratuzumab在HER2阳性乳腺癌中的地位？
倪青教授:自1998年曲妥珠单抗投入临床使用以来，已经有22年了。曲妥珠单抗上市前，对HER2阳性乳腺癌尚无有效治疗方法，预后极差。曲妥珠单抗出现后，在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗、辅助治疗和晚期治疗中均有明显的获益。NOAH研究1首次证明了曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗中的疗效，因此基于曲妥珠单抗联合紫杉类药物的方案成为HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的基本方案。HERA研究2显示，以曲妥珠单抗为基础的1年标准辅助治疗，11年中位随访率为79.4%，OS率较观察组提高6.5%，死亡风险降低26%，为近80%的HER2阳性乳腺癌患者带来了10年以上的长期生存，使曲妥珠单抗在HER2阳性早期乳腺癌中具有稳定地位。
在pertuzumab上市后，Hepa的双靶点方案进一步深化了其在HER2阳性乳腺癌中的地位。Hepa双靶点方案的新辅助研究NeoSphere研究3和牡丹研究4证明，与th相比，TH联合pertuzumab在HER-2阳性乳腺癌中的PCR率明显更高。此外，KRISTINE研究5和TRAIN-2研究6证明，双化疗药物联合Hepa双靶点的新辅助治疗方案不仅显著提高PCR率，而且不增加心脏毒性。辅助研究APHINITY研究7显示，与曲妥珠单抗单靶点+化疗相比，Hepa双靶点+化疗对淋巴结阳性的高危人群获益显著。埃及艳后研究8证实，对于HER2阳性转移性乳腺癌，与单靶点治疗相比，多西紫杉醇联合Hepa双靶点治疗显著延长了PFS和OS。
该系列研究不仅确立了曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌中的一线地位，而且随着pertuzumab的上市，化疗联合Hepa双靶点治疗将进一步改善HER2阳性乳腺癌的整体预后。
益脉通:在HER2阳性乳腺癌的治疗中，曲妥珠单抗和培妥珠单抗可谓绝配。请谈谈曲妥珠单抗单靶点到Hepa双靶点治疗带来的变化。
张教授:1998年，FDA批准曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌。H0648g9和M7700110的研究确立了曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗标准。与化疗相比，曲妥珠单抗+化疗的OS明显延长。
基于曲妥珠单抗的治疗是HER2阳性转移性乳腺癌的标准治疗。然而，大约50%的患者在大约12个月内发病。
2012年，FDA批准pertuzumab+曲妥珠单抗+多西他赛治疗HER2阳性转移性乳腺癌，开启了Hepa双靶点时代。
早期新辅助研究NeoSphere研究3显示，与曲妥珠单抗单靶点+化疗治疗的患者相比，Hepa双靶点+化疗带来了明显的DFS和PFS获益。早期辅助研究APHINITY研究7显示，与曲妥珠单抗单靶点+化疗相比，Hepa双靶点+化疗6年复发风险降低24%，6年DFS率高达90.6%。一项高级研究CLEOPATRA研究8显示，与曲妥珠单抗单靶点+化疗相比，Herpa双靶点+化疗显著改善了患者的ORR、PFS和OS。
益脉通:曲妥珠单抗原生物相似药即将上市。请谈谈原药和生物相似药是否可以互换。
倪青教授:曲妥珠单抗临床应用的原始研究已经有22年了。循证医学丰富，临床获益明显。过去，由于曲妥珠单抗价格高昂，很多HER2阳性乳腺癌患者望而却步。但现在，曲妥珠单抗已经进入中国医保，经过两次降价，很多农村患者也可以使用这种药物。并且原药在质量和技术上具有不可替代的优势，因此原曲妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌患者的首选。
对于已经在使用原药的患者，我不会考虑改用生物相似药，因为在交流中存在一定的风险，比如没有数据，没有经验，难以追溯，难以向患者解释。对于初期治疗的患者，我会告诉他们原药研究的证据优势和它们之间的价格差异，让他们自己选择。
附言
在反HER2赛道上，赫赛汀率先起步，加上帕切特和赫塞尔，改为HPK治愈接力赛。目前，国内外指南一致推荐Hepa双靶点方案作为HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案，恩美妥珠单抗作为抗HER2新辅助治疗后残留病灶乳腺癌患者强化辅助治疗的I类推荐方案和晚期HER2阳性乳腺癌的二线标准方案。HPK的组合让战胜HER2阳性乳腺癌的希望成为现实。
参考文献:
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2.Cameron D，等人，《柳叶刀》，2017年；389:1195-1205.
3.《柳叶刀肿瘤》杂志的詹尼·L。2012年1月；13:25-32.
4.孙x，等，乳腺癌研究治疗，2020年4月，180:1630-1640。
7.Piccart M，et al.2019. SABCS。GS1-04。
8.Swain SM，等ASCO 2019，摘要1020。
9.《医学杂志》2001年；344:783-792.
10.马蒂·姆等人，2005年；23:4265-4274.
