乌司他丁最早于1909年在尿液中发现，是人体血液和尿液中的丝氨酸蛋白酶抑制剂。人体含有内源性乌司他丁，其浓度随着感染、手术或休克的发生而增加，是一种天然的抗炎物质。其抗炎机制包括，例如，抑制各种炎症蛋白酶、保护内皮细胞、稳定血管内皮、改善微循环、直接抑制炎症因子等。它还可以通过调节炎症相关的细胞途径直接减少器官损伤。当内源性乌司他丁不足，炎症超过机体自然调节能力时，会导致瀑布级联反应和全身炎症综合征。乌司他丁注射液临床应用多年，但其剂量、疗程和疗效一直存在争议。基于此，本报有幸采访了来自交通大学第一医院的教授，并请王教授对其团队近期开展的乌司他丁多变量cox回归分析进行深度解读，进一步探讨乌司他丁在临床工作中治疗剂量和疗程的选择。
专家介绍
王雪教授
主任医师，硕士生导师，Xi交通大学第一附属医院重症医学与急诊医学科主任，云南省保山市施甸县医院院长，哈佛医学院贝斯伊斯雷尔女执事医学中心高级访问学者；
中华医学会重症医学分会委员，中国卫生信息与保健大数据学会重症医学分会委员，标准委员会副主任委员，中国病理生理学会重症医学专业委员会委员，中国医师协会重症医学分会常务委员，中国医师协会重症医学分会安全质量控制委员会委员， 国家卫计委重症医学质控中心工作委员会委员，陕西省重症医学协会主席，陕西省医师协会重症医学分会副主任委员，xi市医学会全科医学专业委员会主任委员，陕西省重症医学质控中心主任；
《中华医学杂志》审稿人、《药品不良反应杂志》编委、《中华医学重症医学》编委、《中华感染控制杂志》编委、《美国CCM杂志中文版》常务编委、CFDA药品审评中心临床验证专家。
采访要点:
论坛报:首先，请介绍一下目前乌司他丁在脓毒症治疗中的主要作用是什么？
王雪教授
乌司他丁是一种内源性蛋白酶抑制剂，在我国临床应用已有20年。在过去20年的临床实践中，临床医生对乌司他丁的认识并不局限于狭义的蛋白酶抑制剂。我们逐渐发现乌司他丁的作用机制与脓毒症的发病机制有许多相同之处。乌司他丁对胰蛋白酶有较强的抑制作用，对α-糜蛋白酶、透明质酸酶和纤溶酶有显著作用。同时，乌司他丁也被认为是一种有益的免疫调节药物。其抗炎作用与其抑制炎症反应和淋巴细胞凋亡有关。此外，乌司他丁对组织、器官和内皮细胞的保护作用也与其抗炎反应有关。因此，近年来，乌司他丁被广泛用于脓毒症的治疗。
论坛报:最近，你和你的团队进行了一项关于脓毒症患者乌司他丁的多变量COX回归分析的研究。你能告诉我们你为什么进行这项研究吗？
王雪教授
早在2005年，在我们团队与上海常征医院专家的学习过程中，就发现如果临床医生能够超过说明书推荐的处方剂量，给予患者过量的休克治疗，乌司他丁可以逆转脓毒症或炎症反应综合征患者的病理生理过程。但根据我团队工作人员的初步调查，在目前的临床工作中，临床医生或医院对乌司他丁剂量的标准差异很大。相对保守的医生严格遵循说明书中推荐的处方剂量，但也有医生单次使用乌司他丁剂量在100万单位以上，甚至有专家单次使用乌司他丁剂量在1000万单位以上。在如此大的单剂量范围内，我们需要探索用药的最低有效剂量，从而保证乌司他丁能够在脓毒症患者中发挥抗炎作用的同时，有效避免过度或过度用药的问题。
论坛报:在设计、研究和解决这个临床问题的过程中，你遇到过哪些困难？
王雪教授
我们团队前期进行了相关的体外实验，有效证实了乌司他丁对体外培养细胞炎症反应的抑制作用呈剂量依赖性，即随着乌司他丁剂量的增加，其对体外培养细胞炎症反应的抑制作用呈增加趋势。然而，当乌司他丁的剂量增加到一定值时，抑制作用不再增强。我们不禁要思考乌司他丁在临床使用中是否有类似的药理作用。我们曾尝试监测乌司他丁使用后的血浆浓度，但由于其分子量较大，我们的探索并不成功。因此，我们回归临床实践，聚焦最真实的临床病例分析，以多变量cox回归分析为统计方法，探讨乌司他丁与脓毒症的量效关系，以及脓毒症死亡率的变化。基于以上原因，我的团队进行了这项现实世界的研究。
论坛报:你能介绍一下你在这项研究中的研究设计和结果吗？
王雪教授
王雪教授解释了研究结果
我们的研究是对2012年1月至2017年12月收治的所有脓毒症患者的回顾性研究。在回顾性研究的临床数据收集过程中，涉及的相关数据包括流行病学数据、患者生命体征数据、生化报告数据和用于诊断脓毒症的病原学数据。在干预因素中，我们重点收集脓毒症治疗方法的数据，包括使用抗生素、乌司他丁、免疫增强剂、激素、血管活性药物，以及机械通气、CRT等手术治疗。本研究共纳入52项临床数据指标，观察终点为患者是否死亡。我们对52项临床数据指标和患者最终死亡结局进行了COX回归分析。
最后，295名脓毒症患者被纳入研究。根据是否使用乌司他丁将患者分为两组，其中使用组234例，未使用组61例。两组匹配后，两组基线无显著差异。经过COX回归分析，我们得出与脓毒症预后相关的因素包括:MODS的发生、APACHEII评分、SOFA评分、Glasgow评分、血小板、白蛋白、肌酐、乳酸等指标、抗生素、降压药、胸腺肽药物、乌司他丁以及患者是否接受过机械通气治疗。
最后，我们对这13个指标建立了风险回归模型，结果显示乌司他丁组和乌司他丁组的死亡风险HR为0.56，具有重要的临床意义。10天后，两组的存活曲线开始出现明显的分离。很多学者都知道，一位印度医生的研究发现，使用乌司他丁后，患者的生存曲线更加鲜明，这与我们中心的研究结果是一致的。乌司他丁可以保护脓毒症患者的预后。在这种保护意义上，我们希望探讨乌司他丁的剂量是否与患者的预后有关，所以我们做了下一步的分析。
图1乌司他丁组和对照组调整后的生存曲线
在下一项研究中，我们分析了乌司他丁的初始剂量、单次使用的最大剂量、平均日剂量、整个治疗过程中的累积剂量和疗程。最终结果显示，当第一剂乌司他丁达到50万至120万单位时，两组死亡率有统计学差异，但当第一剂乌司他丁低于50万单位时，死亡率无统计学差异。这与许多早期临床病例的结果一致。
我们的初步结论:在乌司他丁能够逆转或阻断这一炎症反应过程之前，临床医生需要给予患者过量的休克治疗！我们还发现，当单剂量乌司他丁在80万~ 160万单位以上时，患者死亡率有统计学差异。这种一次性剂量与手册中推荐的剂量有很大不同。就本次诊疗过程中使用的乌司他丁累计剂量而言，需要达到240万单位以上才能改善患者的恢复情况。就疗程指标而言，乌司他丁必须使用5~8天以上，患者才能改善预后。但如果治疗时间少于5天，对患者的死亡率没有影响。这个时间窗与炎症反应的病理生理过程相一致。乌司他丁的使用应至少有效5天。
基于这项研究，我们最终得出结论，乌司他丁有利于脓毒症患者的预后，可以安全有效地降低脓毒症患者的死亡率。
论坛报:通过这项研究，你认为它会影响你在临床上使用乌司他丁吗？在用药人群、时机、用法用量等方面应该如何规范使用该药？
王雪教授
本研究对我自己在临床中使用乌司他丁有很大的指导意义。基于以上研究，乌司他丁只有在剂量足够时才能显示疗效。临床上使用乌司他丁治疗脓毒症患者时，单次剂量应在50万~ 80万单位以上，才能有更显著的疗效。此外，我们还在临床上开展大剂量乌司他丁休克治疗:休克治疗时，首剂可达800 ~ 120万单位。此时，我们习惯于将单剂量应用于100万单位。一般来说，乌司他丁的日累积剂量应大于240万单位；至于应用的持续时间，应符合炎症的发展规律，从发生到高峰再到开始消退，至少3-5天，乌司他丁应符合这一生理病理过程，因此疗程应保持在5天以上。这种用法用量可以保证乌司他丁对脓毒症患者的治疗效果。
剂量应用小动画介绍
论坛报:您如何看待乌司他丁在中国的临床应用前景？未来有没有进一步的研究计划？
王雪教授
乌司他丁能够安全有效地降低脓毒症患者的死亡率，在我国具有良好的临床应用前景。既往研究证实，乌司他丁对脓毒症患者的治疗效果与剂量和疗程有关。虽然本研究样本量相对较小，且为单中心回顾性研究，但结论具有很大的指导和启发意义，具有吸引有价值建议的效果。越来越多的重症医学专家参与这项研究，我们正在逐步收集相关数据，扩大样本量。未来我们将进行多中心前瞻性研究，也是基于对真实世界临床数据的分析，希望进一步证明乌司他丁是治疗脓毒症的有效武器。
采访全视频
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参考文献:
血清蛋白多糖比库宁的生理功能:硫酸软骨素部分起中心作用。糖复合物杂志2002；19:241-7.
脓毒症:未来研究的路线图。柳叶刀感染Dis 201515:581-614.
朱江波、、程、张中恒、。2019年急诊急救医疗
