图1阿帕他敏的三重作用机制
1.研究和设计
TITAN研究是一项随机、安慰剂对照、双盲研究，涉及北美、拉丁美洲、南美、欧洲和亚太地区260个治疗中心的1052名mHSPC患者。患者被随机分为1:1组，接受阿帕他敏+ADT方案或安慰剂+ADT方案，直至疾病进展或出现不可接受的治疗相关毒性，或直至治疗结束。
本研究纳入的患者包括低风险/低肿瘤负荷、高风险/高肿瘤负荷的mHSPC患者、新诊断患者、局部前列腺癌复发和转移的mHSPC患者、接受多西他赛治疗长达6个疗程的mHSPC患者以及许多其他类型的患者。研究的两个主要终点是无影像学进展的rPFS和总生存期的OS。次要终点包括细胞毒性化疗时间、疼痛进展、慢性阿片类药物使用和骨相关事件。探索性研究的终点包括TTPP至PSA进展、PFS2至第二疾病进展和症状进展。
图2 TITAN研究设计
3.研究成果
主要终点结果显示，阿帕他敏组和对照组的2年非影像学进展率分别为68.2%和47.5%。阿帕他胺将影像学进展的风险降低了52%。阿帕他敏组的2年总生存率高于对照组。与对照组相比，阿帕他敏显著降低患者死亡风险33%，中位生存期尚未达到。
图3泰坦研究的主要研究终点
RPFS亚组分析显示，无论基线PSA水平、Gleason评分和肿瘤负荷，患者均可从阿帕他敏治疗中显著获益。阿帕他胺治疗可使初次治疗后出现远处转移或原发性进展的患者受益。对于接受过化疗的患者，仍有可能降低影像学进展的风险。不管高/低风险分组，阿帕他敏组的rPFS时间明显长于安慰剂组。对患者进行的分子分类显示，阿帕他敏对decrypt GC评分> 0.6或基底亚型的mHSPC患者仍有显著的rPFS获益。
图4泰坦研究rPFS的层次分析结果
次要终点结果显示，与对照组相比，阿帕他敏治疗将进展为细胞毒性化疗药物的风险降低了61%。
PFS2是指从随机入院到第一次随访治疗的时间，此时出现研究者认可的疾病进展或死亡。阿帕他敏治疗组的88名患者和安慰剂组的121名患者接受了随访治疗，阿帕他敏显著降低了34%的进展为随访治疗的风险。无论阿帕他敏治疗进展后首选新内分泌还是多西他赛，患者二次进展或死亡的风险均明显低于对照组。
图5 titan研究中TTPP和PFS2的存活分析结果
采用ctDNA法，分别分析阿帕他组和安慰剂组基线和EOT时的AR变异。基线时的AR扩增与既往ADT治疗时间呈正相关。直到第一次达到rPFS或停止治疗，阿帕他敏组的AR变异率低于安慰剂组。
表1泰坦研究中患者的AR变异
安全性数据显示，两组间3/4级不良事件和严重不良事件的发生率无显著差异。需要注意的不良事件有皮疹、骨折、跌倒、甲状腺功能减退和癫痫。生活质量数据显示，阿帕他敏组和安慰剂组的生活质量没有显著差异，阿帕他敏没有增加生活质量风险。
4.研究结论
一线阿帕他胺联合ADT对高危/低危、高肿瘤负荷/低肿瘤负荷、新诊断或既往接受过化疗的mHSPC患者，可带来明显的生存获益和良好的安全性。基于在TITAN研究中OS和rPFS对mHSPC患者的显著益处，FDA批准阿帕他敏用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌。欧洲泌尿外科学会指南、美国国家综合癌症网络指南、美国泌尿外科学会指南等。，也相继推荐阿帕他敏联合ADT作为I类推荐或强推的mHSPC治疗方案。临床试验信息NCT02489318。
表2 2020年国际指南推荐的mHSPC治疗方案
专家意见
02
随着晚期前列腺癌治疗的进展和新的内分泌治疗药物的开发，mHSPC患者的治疗方法发生了根本性的变化。从单纯ADT治疗，以ADT为基石，联合一代AR抑制剂、多西他赛、阿比特龙等治疗方案。
然而，接受ADT治疗的mHSPC患者仅在1至2年内进展为mCRPC，中位总生存期不到4年。同时也存在巨大的副作用，严重影响了患者的生活质量。自2015年以来，CHAARTED、been、LATITUDE等研究成果相继发表。阿比林加泼尼松联合ADT和多西他赛联合ADT已成为mHSPC患者的标准治疗方案，被指南推荐。然而，除了其应用范围仅限于高危/高肿瘤负荷mHSPC患者外，在选择mHSPC治疗时，还应考虑糖皮质激素的副作用和细胞毒性化疗的安全性。
近年来，作为一种与雄激素信号通路相关的疾病，靶向AR的新药再次成为前列腺癌治疗领域的研究热点，以阿帕他敏为首的新一代AR抑制剂成为mHSPC治疗的新趋势。与第一代AR抑制剂相比，阿帕他敏具有更高的AR亲和力。同时，它不仅能阻断雄激素与受体的结合，还能有效阻断ar的核转运和AR与DNA的结合。TITAN研究表明，与传统的ADT治疗相比，阿帕他敏具有显著的生存获益，并表现出快速持久的PSA深度反应。与LATITUDE/CHAARTED研究中的高风险/高肿瘤负荷人群相比，TITAN研究纳入了多种类型的mHSPC，无论其风险分层和治疗史如何，mHSPC患者均显著获益，这成为阿帕他敏联合ADT治疗mHSPC的一大亮点。
同时，通过对TITAN研究PFS2数据的分析，一线治疗阿帕他敏联合ADT后有进展的mHSPC患者可带来明显大于安慰剂组的生存获益，有效降低二次疾病进展或死亡的风险。此外，早期使用阿帕他敏不会增加AR突变的风险，这也为mHSPC患者在不影响后续治疗的情况下接受阿帕他敏联合ADT治疗提供了有力的证据支持。此外，TITAN研究中可控的不良事件和患者接受治疗后稳定的生活质量也为患者从治疗中获益提供了保障。
根据TITAN的研究结果，阿帕他敏联合ADT的CAB治疗新方法能有效阻止疾病进展，安全性好。它被NCCN、EAU和其他主要国际指南推荐为I类或强烈推荐用于mHSPC患者的一线治疗。目前，mHSPC中阿帕他敏的适应症也已进入中国国家医药产品管理局优先审评名单，预计今年内获批。但是，我们仍然需要注意的是，晚期癌症患者需要长期的药物治疗来防止病情恶化，由此带来的经济负担也给临床医生和患者在疾病治疗上带来了很大的阻力。我们希望阿帕他敏能及时在医疗保险中报销，以更好地造福mHSPC患者。
专家介绍
03
李教授
邵逸夫医院泌尿科主任、教授及医生。中国医学促进会内镜外科分会常务委员，中国医师协会男医师分会全国委员，CUA感染与炎症组副组长，浙江省医学会泌尿外科分会副会长。
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1.迟凯，等。英国医学杂志。2019年7月4日；381:13-24.
2.m . ZGüro Lu等人在ASCO-GU 2020上的海报；海报87
3.冯永明等2020年会；口头报告。
4.迟凯等.临床肿瘤杂志38: 2020
5.迟凯等在ESMO 2019的海报。海报展示#883P
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