被感冒打乱的生活
26岁那年，一场看似普通的“感冒”给小秦的生活带来了剧变。
那时候的小秦一直在咳嗽哭泣，每天的工作总是无精打采的。对此，她认为只是加班导致的免疫力下降，休息一下就好。但是坚持了几天，情况还是没有好转，于是她下定决心请半天假去医院。
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咨询完小秦，医生给她做了血常规检查。直到这时，秦斗还以为只是普通感冒。但是在检测结果出来之后，看着检测单上的三个“+”后的白细胞数值，医生发现秦晓的问题并没有那么简单。
小秦的病叫“慢性粒细胞白血病”。这是一种由骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，又称CML。
错位的生命，染色体故障
大约15%的新成人白血病患者是慢性粒细胞白血病。全球慢粒年发病率为1.6/10万~ 2/10万人，国内流行病学调查显示年发病率为0.36/10万~ 0.55/10万人。
这是一种获得性白血病，骨髓造血干细胞中的9号染色体和22号染色体在细胞分裂过程中，由于外界辐射、化学污染或体内易感基因等原因发生错配易位，两条染色体交换部分基因形成费城染色体。费城染色体上携带的BCR-ABL融合基因将转录成具有酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白，激活多种信号通路，诱导造血干细胞异常增殖，最终导致慢性髓系白血病。
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慢粒的自然病程一般包括慢性期、加速期和快速变化期。对于大多数慢性粒细胞白血病患者来说，这种疾病是隐藏的和缓慢的。包括小秦在内的绝大多数患者，在刚发病时都处于慢性阶段。很多患者没有不适，有些患者因为造血功能过剩的症状和体征，如乏力、食欲不振、低热、多汗、体重减轻、上腹部不适、脾肿大等，可以就诊。偶尔，出血、栓塞和白血病细胞增多会引起症状。10% ~ 30%的患者在症状出现前定期体检发现，约10%的患者在发病时处于加速或快速改变状态。
一般来说，不治疗，慢性期持续5 ~ 6年，然后进入加速期和快速变化期，1 ~ 2年内迅速死亡。所以，对于小秦和她的家人来说，从确诊慢粒的那一天起，“白血病”这个词就像一场噩梦，打乱了她生活中的一切安排。结婚生子，梦想结婚，似乎也是一个遥远的梦想。
从长期生存到“停药治病”
小秦是不幸的，但与其他类型的白血病患者相比，她是幸运的——因为CML是第一种可以通过药物治疗使患者达到正常生活预期的血液系统恶性疾病，也是预后最好的最佳白血病类型，很多患者通过药物可以获得近乎治愈的临床效果。
20世纪60年代以前，医生对慢粒的治疗选择很少。白消安、羟基脲、干扰素治疗等化疗药物虽然诞生于20世纪70年代，但由于不能获得分子生物学缓解，副作用太多，易诱发耐药性，一直不尽人意。
长期以来，异基因造血干细胞移植一直是慢性粒细胞白血病唯一可能的治疗方法。但受限于移植匹配、费用、年龄限制以及移植早期生活质量差，有机会接受干细胞移植的患者一直是少数幸运者。
直到20世纪90年代，一种革命性的药物——酪氨酸激酶抑制剂被开发出来。甲磺酸伊马替尼是首个作用于慢性粒细胞白血病的TKI药物。其作用机制是通过阻断ATP结合位点，选择性抑制BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶的活性，从而抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡。20世纪初，FDA批准伊马替尼用于治疗慢性粒细胞白血病。
TKI的诞生不仅改变了慢粒患者的命运，也彻底改变了这种疾病的治疗理念。TKI药物可以持续抑制慢粒患者癌细胞的增殖，大大延长患者的预期寿命。因此，对于大多数慢粒患者来说，治疗的目标已经从等待几乎没有希望的干细胞配型移植，转变为尽可能降低患者体内的BCR-ABL基因负荷，让患者在肿瘤很少甚至接近无肿瘤的情况下长期生存。
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萧琴就是这样一个幸运儿。第一次入院时，她的BCR-ABL基因载量高达136%，之后开始服用TKI药物。服用伊马替尼2个月后，由于严重骨痛的副作用，她改用了抑制致病基因效果更好、副作用更小的第二代TKI药物尼洛替尼。
治疗效果令人满意。开始治疗后的第三个月，她体内的BCR-ABL基因载量从13.6%下降到10%，达到MMR——第11个月，意味着BCR-ABL基因载量下降到0.1%以下，她体内99.9%的肿瘤细胞被杀死，残留的血液肿瘤细胞量不到千分之一。但小秦的运气不止于此。在她开始治疗后的第20个月，治疗监测显示，她的疗效达到了MR 4.0——残留在她体内的肿瘤细胞不到万分之一，而且此后很长一段时间都保持稳定。
停止生育，是生死抉择吗？
随着治疗效果的不断出现，原本因病脱臼的小秦的生活逐渐回归正常轨道。治疗开始后的第三年，小秦在复查时向朱教授许下了一个愿望——她想停止吸毒，生孩子。
结婚生子是任何一个年轻女性的正常愿望和权利，但对于小秦来说，拥有自己的孩子曾经是她想都不敢想的奢望。虽然TKI可以帮助慢粒患者获得稳定的缓解，但由于TKI强大的致畸作用，服用TKI期间流产或胎儿畸形的概率很高。因此，如果你想怀孕，你必须先停止服药。
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停药后临床缓解的情况会恢复，甚至恶化并迅速改变吗？疾病会给她留下怀孕、怀孕、分娩甚至哺乳的时间吗？这些成了小秦面前的难题。
面临这个问题的不止小秦一个人。与欧美国家相比，我国慢粒患者总体年龄较年轻，其中有相当一部分患者年龄与小秦一样小，尚未结婚生子，很多人对做母亲/父亲有很高的期待和渴望。在朱教授的记忆中，过去患者可以随时停药进行妊娠或备孕，但结局往往是阴性的——40%的女性患者自行服药后会在母亲体内出现胎儿畸形或白血病复发。这种结局一方面与药物本身有关——第一代TKI药物对酪氨酸激酶活性的抑制作用不强，且长期停药困难，药物本身具有较强的致畸作用；另一方面，以往对慢性粒细胞白血病孕妇的安全性和预后的研究很少。没有慢粒的孕妇结局如何？医生和病人都是完全失明的。
然而，第二代TKI药物的诞生和中国第一批慢粒停药门诊的开设，改变了这一现状。以第二代TKI药物尼洛替尼为例，其抑制BCR-ACL基因表达的效价是伊马替尼的50倍以上，不良反应较少。因此，像秦晓这样在治疗过程中选择第二代TKI药物的中高风险患者，在较短的时间内停止治疗后，并不能获得治疗缓解。
作者简介
朱华中科技大学同济医学院同济医院
副主任医师
朱肖剑教授所在的华中科技大学同济医学院附属武汉同济医院血液科，是国内较早为慢粒患者开设门诊的血液肿瘤科。早在2016年，该中心就对因妊娠、药物副作用、经济因素等而停药的患者进行了预后前瞻性研究。，并获得了国内第一批相关数据，探索出了一系列针对慢粒患者的停药标准。
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根据停药前的一系列评估测试，朱教授普遍建议患者尽量停药半年。根据以往的数据和经验，近一半的复发会发生在停药后半年内。半年后不复发的患者在停药后两年内复发的风险非常低。这时，患者可以尝试怀孕。同时，半年停药时间也为患者留下了足够的药物洗脱期，可以尽可能降低药物带来的胎停和致畸风险。
停药期间，应每3个月仔细复查患者，检测体内肿瘤基因负荷。在这个过程中，朱教授还发现，对于一些在孕期不幸复发的患者，不需要放弃胎儿。对于孕晚期复发的患者，分娩后可以坚持服药，也可以得到很好的缓解效果。
因此，经过严格的评估和准备，医生认为秦晓退出的风险是完全可以接受的。经过充分沟通，我同意了小秦停止吸毒怀孕的计划。秦晓在停药5个月后成功怀孕，并在怀孕34周后产下一名婴儿。
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停药后长期缓解，开启慢性病管理模式
由于小芹在产后定期复查中没有出现复发的迹象，小芹没有在医生的建议下继续服药。这种药被停用已经五年了。在每三个月的定期复查中，小秦一直处于正常状态。
在朱教授办理的停药病例中，不是停药时间最长的，还有一位患者停药8年，一直维持，没有复发迹象。第二代TKI药物尼洛替尼的TFR已被大量数据验证。
十几年前，对于不幸在人生黄金阶段患上慢粒，等不及骨髓移植的小秦来说，怀上孩子是一种奢侈。对他们来说，在无法获得稳定的预期寿命之前，做母亲的欲望只能无限期地被压抑。然而，第二代TKI药物的诞生不仅给了他们更好的疾病缓解效果和生存时间，也给了他们停药后通过长期持续缓解的方式繁殖后代的机会。
除了年轻女性患者，尼洛替尼还能给有生育需求的男性患者带来很好的非治疗缓解，为备孕留足时间。目前，朱教授团队的研究数据显示，男性患者只需停药1-2周即可安全准备。
在这些药物和治疗理念的进步背后，无数的研究人员和临床医生夜以继日地工作，这进一步验证了第二代TKI药物治疗理念的可行性——通过治疗，可以尽可能减少患者体内的BCR-ABL基因负荷，使患者能够长期带病生存并保证非常高的生活质量——事业、工作、婚姻、怀孕...是科技让慢性病患者不被疾病击倒。
专家介绍
朱焕玲华西医院血液科
朱焕玲说了情况
总之，亮点:第二代TKI对BCR-ABL基因抑制更强，第二代TKI可优先考虑中高风险患者，可使患者预后更好，TFR率更高。
朱教授以一个服用尼洛替尼后的慢粒病例，结合目前前沿的数据，分享了如何更轻松停药、停药阈值、停药后监测等一系列研究和数据。
该病例整体用药时间不长，基线SOKAL评分高。然而，她不仅成功地停止服用药物怀孕，而且保持了TFR没有分子复发。这表明第二代TKI治疗可以使中高风险患者的预后更好，TFR率更高。在临床上，有些患者意外怀孕后就停药了，我们观察到第二代TKI药物在这部分患者中也是非常安全的。
此外，朱教授研究了成功的患者与停药后分子复发患者CML干细胞的差异，观察到体外培养的CML细胞用不同的治疗，第一代伊马替尼停药后CML克隆的形成反弹增加，而第二代停药后无明显差异，这可能是第二代停药后非治疗缓解持续时间较长的机制之一。
专家介绍
杜新——深圳市第二人民医院血液科、内科主任
杜新说这个案子
一句话亮点:近年来，TKI TFR撤单已经从单纯的医疗或患者被动撤单需求转变为慢粒治疗的重要或最终目标，这也让部分患者实现了永久、安全的撤单。
实现成功停药有四个必要条件:一是必须是慢性患者，当然如果SOKAL评分低、中风险更好；二、有足够暴露或治疗时间的TKI，如第一代TKI药物使用5年以上，或第二代TKI药物使用3年以上。国外也有相应的停药标准，虽然不完全相同，但大体相似。总的原则是，TKI使用的时间越长，它就越有可能停止占领TKI。此外，获得深度分子反应的持续时间应在2年以上，因此停药的可能性会大大增加；三是要在具备一定条件的大型慢粮管理医疗中心完善相关检查监测；第四，应该有可靠、准确和精确的分子监测来评估BCR-ABL基因的转录水平。
