引导阅读
相信大家都很熟悉利妥昔单抗这个名字，尤其是血液科和风湿科的患者。慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、肉芽肿性血管炎、类风湿性关节炎等疾病已成为其有效适应症。免疫系统遍布全身，包括神经系统。RTX在神经免疫疾病中的应用也存在争议。那么，RTX在神经病学中有什么应用呢？
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首先我们来介绍一下今天的主角——RTX是一种针对在B细胞上表达的CD-20表面抗原的人鼠单克隆嵌合抗体。这句话有几个关键词:B细胞，CD-20，单克隆抗体。那么，RTX是如何影响免疫系统的呢？让我们从B细胞开始。
b细胞和免疫系统
骨髓产生的b细胞传统上分为两个亚组，B1和B2。B1细胞是具有自我更新能力的T细胞非依赖性细胞，主要定居于腹腔、胸腔和肠粘膜的固有层，是先天免疫系统的一部分。B2细胞是T细胞依赖性细胞，主要定居在外周淋巴器官。在抗原和th细胞的帮助下，B2细胞分化为浆细胞，产生抗体，发挥体液免疫功能，产生记忆B细胞。CD20、CD19和CD138等特异性镉标记在它们的分化中起着重要作用。
CD20是一种细胞表面抗原，表达于前B细胞、成熟B细胞和记忆B细胞，而不表达于造血干细胞和祖B细胞，最后分化为浆细胞后丢失。CD20可能在Ca2+跨膜内流中发挥重要作用，促进B细胞的活化。
RTX的机制和历史
RTX拮抗CD20，但不影响B细胞的再生、血浆基质细胞或浆细胞的分化、血清免疫球蛋白水平和血液中其他保护性抗体的水平。此外，表达CD20的细胞的组织水平可能比循环CD20细胞的组织水平受影响小。CD20 B细胞的循环充盈率和组织水平是可变的。RTX主要通过三种主要机制引起未成熟B细胞和记忆B细胞的短期耗竭:补体激活和膜攻击复合物形成、CD20 B细胞的抗体依赖性细胞毒性和凋亡。溶解最快的是通过补体激活，这与细胞因子释放综合征的出现有关。
图1 RTX诱导b细胞死亡的机制
RTX和CD20在B细胞表面的结合导致补体级联激活，产生膜攻击复合物，通过补体依赖的细胞毒性直接诱导B细胞发生细胞裂解。
RTX的结合允许通过Fc受体ⅲ与自然杀伤细胞相互作用，这导致抗体依赖性细胞毒性。
RTX的Fc部分和保存的补体片段允许巨噬细胞上的FcR和补体受体识别，这导致吞噬作用和ADCC。
脂筏中几个RTX和CD20分子的交联决定了这些复合物和参与介导直接凋亡的Src激酶的信号通路元件之间的相互作用。FCR Fc受体，FCγRFcγ受体。
1997年，RTX被美国食品和药物管理局批准为非霍奇金淋巴瘤的单一疗法。由于B细胞在自身免疫中的重要作用，RTX在自身免疫性疾病中逐渐得到发展，类风湿性关节炎最终被证明是有效的，其在中枢和外周神经系统疾病中的作用也逐渐得到验证。
RTX的“标签”标识和“非标签”标识
表1总结了美国食品和药物管理局批准的RTX适应症。在临床实践中，其他疾病也取得了良好的治疗效果，由于未经FDA批准，被称为“标签外”适应症，表2总结了自身免疫性疾病。
表1 RTX的“标示”适应症
表2 RTX在某些自身免疫性疾病中的“标签外”适应症
神经病学适应症
目前，RTX在神经系统疾病中的应用属于“标签外”适应症。目前，RTX对中枢神经系统脱髓鞘疾病、周围神经病变、重症肌无力和炎性肌病有不同的疗效。
1.多发性硬化
多发性硬化患者脑部炎症组织中的活化星形胶质细胞可分泌肿瘤坏死因子超家族成员，即增殖诱导配体和B细胞激活因子，促进B细胞进入中枢神经系统并存活，使其能够在靶组织中克隆和扩增并保持原位持久性。这是RTX抗B细胞免疫抑制的理论基础。
复发缓解型
在16名RRMS患者中进行了一项II期非盲临床研究，以评估在已接受美国食品和药物管理局批准的疾病修饰药物治疗的多发性硬化症患者中加入RTX的安全性。RTX一个月每周375毫克/平方米。大多数患者治疗后EDSS保持稳定。治疗24周后，脑脊液中的B细胞和T细胞分别减少90%和50%。
另一项研究发现，长期使用RTX长达48个月，对两个RRMS活动患者是安全有效的，他们对免疫抑制反应缓慢；与对照组相比，服用RTX的患者脑部MRI病灶数量在随访期间明显减少，复发患者的比例也有所下降。
初级递进式
此前对5例PPMS RTX患者治疗的研究发现，4例患者治疗1- 2个月后外周血CD19+ B细胞减少，但仅1例患者脑脊液CD19+B细胞计数明显减少，可能是因为药物浓度足够高，脑脊液中表达CD20分子的未成熟B细胞比例较低。
对439名PPMS患者进行了随机、安慰剂对照、双盲临床试验，以评估RTX在PPMS的安全性和有效性。研究发现，RTX组和安慰剂组的CDP时间没有统计学差异，但亚组分析显示，51岁以下RTX队列中的CDP时间更长，且MRI上病灶增强。
2.视神经脊髓炎谱系疾病
目前发现，25例对其他治疗无反应的NMOSD患者在接受RTX治疗后，病情明显改善。8例对免疫调节治疗耐药的NMOSD患者接受RTX治疗后随访12个月，6例患者随访期间未复发，其他相关研究也证明RTX有助于改善肌力和共济失调症状，并能缓解复发症状。
3.周围神经病
多灶性运动神经病
MMN是一种以多灶性传导阻滞为特征的纯运动性神经病，其临床表现为进行性远端和近端无力。超过50%的患者血清中有高滴度的抗GM1抗体，对静脉注射丙种球蛋白治疗有反应，但需要频繁输注才能维持稳定。目前很多研究发现，RTX可以提高MMN患者的肌力，降低抗GM1-IgM抗体的滴度。
抗髓鞘相关糖蛋白神经病
抗MAG神经病患者主要表现为慢性感觉运动脱髓鞘性多发性神经病，伴有明显的步态共济失调。该疾病对血浆置换、类固醇和IVIg无反应。在一项前瞻性开放标签II期临床研究中，9名抗MAG多发性神经病患者接受了RTX治疗，每周375 mg/m2，持续1个月。经过12个月的观察，6例患者神经功能障碍评分有所改善，2例保持稳定，1例恶化。8例抗MAG抗体滴度下降至少52%。其他研究表明，RTX可以改善62%患者的肌肉力量和减少共济失调，稳定15%的疾病，恶化23%的疾病。
Dalakas等人进行了最大的双盲安慰剂对照研究，首次使用RTX治疗MAG神经病。发现13例患者中有7例行走情况改善，第8个月时IgM下降34%，抗MAG滴度下降50%，foxp3阳性免疫调节性T细胞数量明显增加。因此，RTX可能通过减少致病抗体或诱导免疫调节性T细胞发挥作用。
无副蛋白血症的亚急性共济失调性神经病
像在副蛋白血症、干燥综合征或具有抗MAG或其他糖脂抗体的副肿瘤表现中看到的共济失调相关神经病变一样，当排除所有已知原因时，我们将这种神经病变称为慢性特发性共济失调神经病变，它通常对治疗没有反应。目前发现6例共济失调性神经病患者中有4例症状明显改善，1例治愈。
慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病
CIDP病是一种常见的获得性自身免疫性脱髓鞘神经病，可对类固醇、血浆置换和IVIg治疗产生反应，但需要频繁注射IVIg或大剂量类固醇治疗才能维持效果。目前RTX治疗经验较少，仅病例报告发现RTX可改善症状。
4.重症肌无力
MG是一种由神经肌肉接头处神经递质传递功能障碍引起的自身免疫性疾病，以骨骼肌无力和疲劳为特征。乙酰胆碱受体抗体的融合率约为80%，酪氨酸激酶抗体的融合率约为10%。类固醇、血浆置换、IVIg、免疫抑制剂和胸腺切除术是主要的治疗方法。当一线治疗失败时，RTX可能有助于改善患者的症状。目前发现RTX可改善MG患者重症肌无力症状，降低AchR-Ab滴度。
5.眼肌阵挛-肌阵挛综合征
OMS是一种副肿瘤综合征，约占神经母细胞瘤患者的2-3%。当没有肿瘤时，被认为与自身免疫有关。大多数患者对促肾上腺皮质激素、皮质类固醇、IVIg或血浆置换有反应。对16名OMS患者的研究表明，接受RTX治疗后，患者的运动和行为表现得到改善，促肾上腺皮质激素剂量减少了51%，所有患者脑脊液中CD19+和CD20+的百分比均下降。
6.炎性肌病
炎性肌病包括皮肌炎、多发性肌炎和包涵体肌炎。DM是由补体在肌内毛细血管的激活和沉积引起的，其次是肌肉松弛和肌肉缺血；PM和IBM由于CD8阳性细胞毒性T细胞侵入表达MHC类抗原的肌纤维，通过穿孔素途径导致纤维坏死。DM对免疫治疗的反应优于PM，而IBM最难。常见的治疗药物包括泼尼松龙、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、环孢素和IVIg。
小规模试点试验和病例报告显示，RTX可能是难治性或药物不耐受的PM和DM患者的替代疗法。另一项研究显示，超过86%的糖尿病患者报告有效。
7.其他人
目前，在单独的病历中发现，两名干燥综合征相关神经病患者和一名僵硬综合征患者对RTX反应良好。但是没有具体的研究。
耐受性和不良反应
最初，RTX用于治疗B细胞淋巴瘤，剂量为每周375毫克/平方米，持续四周。基于淋巴瘤和类风湿性关节炎的安全性和有效性数据，目前推荐的治疗方案为:
表3 RTX推荐给药方法
RTX耐受性良好，其可能的不良反应见表4。此外，美国食品和药物管理局警告RTX存在致命的输血相关反应、致命的皮肤粘膜反应、乙肝病毒再激活和进行性多灶性白质脑病。大多数与输液相关的反应在第一次输液后逐渐消失，但应密切监测一般情况不佳和既往肺心功能不全的患者。
表4 RTX相关不良反应及对策
摘要
虽然RTX是神经病学中的“无证驾驶”药物，但其在几种自身免疫性神经疾病中的作用已被临床研究证实。鉴于其相对罕见但致命的不良反应，临床应用需谨慎，密切生命体征检测必不可少。
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https://www.drugbank.ca/drugs/DB00073
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特邀文章:抑制B细胞功能:对神经病学的启示。神经病学，2008，70: 2252-2260。
