威尔逊氏病，也称为威尔逊氏病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢紊乱。其致病基因的致病变异导致ATPase功能的缺陷或丧失，从而导致胆道排铜受阻。大量铜在肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织器官中蓄积，患者有肝损害、神经精神表现、肾损害、骨关节病、角膜色素环等。《2021年中国肝豆状核变性诊疗指南》经国内肝豆状核变性诊疗领域知名专家反复讨论撰写，在中华医学会神经病学分会神经遗传学组会议上讨论定稿。本文包括肝豆状核变性的临床表现、诊断和治疗。
一、肝豆状核变性的临床表现
威尔逊病可以在任何年龄开始发病，但多见于5~35岁，也有3岁开始出现肝硬化或80岁出现症状的患者。约3%~4%的患者年龄在40岁以上。
神经精神表现
神经精神症状多见于10~30岁的患者，主要表现为:1。肌张力障碍；2.震颤；3.肢体僵硬，动作缓慢；4.精神行为异常；5.其他罕见的神经症状。多种神经精神症状常同时出现，每种症状的严重程度可能不同。神经精神症状往往晚于肝脏症状，容易误诊为肝性脑病。
肌张力障碍:肌张力障碍早期可呈局灶性、节段性，逐渐发展为全身性、扭转性痉挛，晚期常并发严重肢体挛缩。口面部肌肉肌张力障碍常见，表现为构音障碍、吞咽困难和流涎。
震颤:多为姿势性或动作性震颤，最常见的是粗、不规则的震颤，也有幅度较小的轻微震颤，而静态搓球震颤少见。严重的体位性震颤为“扑翼震颤”，容易想到肝性脑病、肺性脑病等代谢性脑病。
肢体僵硬、运动迟缓:部分患者可能出现肢体僵硬、运动迟缓、书写困难、书写小、行走缓慢等症状，易误诊为帕金森病。
精神行为异常:精神行为异常在肝豆状核变性患者中并不少见，甚至在肝损害和神经系统症状出现之前，但往往被忽视。在青少年患者中，精神和行为异常可表现为学习能力下降、性格变化、情绪波动、易怒甚至性冲动。偏执妄想、精神分裂症样表现、抑郁甚至自杀在老年患者中更为常见。尽管一些研究报告了威尔逊病患者的认知能力下降，但总体上没有明显的认知能力下降。
其他罕见的神经系统症状:少数患者可能有神经系统症状，如舞蹈样运动、手足蠕动和共济失调。癫痫在肝豆状核变性患者中并不少见，可发生在疾病早期，在铜排泄治疗中更易发生。
肝脏损害
肝损伤在婴儿和儿童中更为常见。大多数患者在10~13岁开始发病，并有以下肝损害表现，如急性肝炎、暴发性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化。
表1肝豆状核变性患者各器官系统的表现
1.急性肝炎:患者可能有不明原因的急性肝炎症状，如黄疸、食欲不振、恶心、乏力等。，经保肝降酶等治疗后可改善。
2.暴发性肝衰竭:少数患者可能突然出现急性肝衰竭，即暴发性肝衰竭，部分患者伴有溶血性贫血。如果不治疗，死亡率高达95%。即使排铜护肝后，患者的肝功能也可能急剧恶化。文献报道，因急性肝衰竭行急诊肝移植的患者中，肝豆状核变性占6%~12%。
3.慢性肝病或肝硬化:如果肝损害不及时干预，往往会进展为慢性肝病或肝硬化。慢性肝病的临床症状缺乏特异性，常表现为黄疸、不适、腹胀、水肿等。肝硬化可代偿或失代偿，门静脉高压性肝硬化可无明显临床症状，仅表现为脾肿大或血细胞减少。
其他系统损坏
铜离子在其他系统的蓄积也表现出相应的功能异常或损害，如肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病等。年轻女性患者可能会出现月经失调、不孕和反复流产。
症状前个体
症状前个体一般指以下三种情况:常规体检发现转氨酶轻度升高但无症状并经ATP7B基因筛查确诊；意外发现角膜K‐F环但无症状，通过ATP7B基因筛查诊断；威尔逊病先证者的无症状同胞通过筛选ATP7B基因进行诊断。
二、肝豆状核变性的诊断标准
对于不明原因肝病、神经症状或精神症状的患者，应考虑肝豆状核变性的可能性。发病年龄不能作为诊断或排除肝豆状核变性的依据。
建议诊断点如下:
1.神经和精神症状。
2.不明原因的肝损伤。
3.血清铜蓝蛋白降低，24 h尿铜升高。
4.角膜K‐F环阳性。
5.通过家族共分离和基因变异的致病性分析，证实患者的两条染色体均携带ATP7B基因的致病性变异。
肝豆状核变性符合+或+5即可诊断。满足3+4或5但无明显临床症状者，诊断为肝豆状核变性前期症状个体；如果符合前三项中的任意两项，则诊断为“可能的肝豆状核变性”，需要进一步随访观察。建议进行ATP7B基因检测，确认诊断。
三、肝豆状核变性的治疗策略
肝豆状核变性患者的治疗策略如下图所示。
图1肝豆状核变性患者治疗策略流程图
治疗要点建议如下:
1.一旦确诊，患者需要终生吃低铜。
2.D‐青霉胺是最常用的排铜药物，但其不良反应应引起重视，尤其是对伴有严重构音障碍、肢体痉挛、僵硬或变形的患者。
3.对于不能耐受青霉胺治疗的患者，可考虑静脉滴注二巯丙磺钠或口服二巯基丁二酸胶囊。
4.出现症状前，建议个体单独用锌治疗，辅以低铜饮食，并定期随访检查。
5.肝移植后，患者仍需坚持低铜饮食，神经或精神症状严重者不建议肝移植。
6.经过治疗，患者可以正常婚育，但不建议在妊娠期和哺乳期使用排铜药物。
以上内容摘自:中华医学会神经病学分会神经遗传学分会。《中国肝豆状核变性诊疗指南2021》。中国神经病学杂志，2021，54:310-319。
