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布鲁顿酪氨酸激酶属于酪氨酸激酶TEC家族，是B细胞受体信号通路中的关键激酶，在B细胞增殖、分化和发育中发挥重要作用。BTK在BCR信号传导中的作用使得BTK抑制剂成为多种肿瘤的潜在治疗模式。本文综述了布洛芬的临床应用进展，为临床用药提供指导。
复发性和难治性套细胞淋巴瘤
MCL3001是一项随机、开放、多中心的ⅲ期临床研究，纳入了280例复发和难治性MCL患者，按照1: 1的比例随机分配到治疗组，分别接受布洛芬和西罗莫司治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受，中位年龄为68岁，之前接受过2次治疗。结果显示，布洛芬组的客观缓解率和2年无进展生存率高于西罗莫司组，进展或死亡风险比西罗莫司组低57%。3年随访后的疗效和安全性分析结果显示，无论既往治疗次数多少，布洛芬组均有生存获益。之前只接受过一次一线治疗的患者布洛芬的ORR是之前接受过一次以上治疗的患者的两倍。具体应用见表1。
慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤
布洛芬作为CLL/SLL一线药物的最成熟数据来自PCYC1102研究，该研究招募了141名CLL患者。布洛芬单药的ORR为89%，5年PFS率为92%。布洛芬被美国食品和药物管理局正式批准为CLL的一线药物，这是基于REMONER-2研究，该研究评估了布洛芬与苯丁酸氮芥在269名65岁以上新诊断的CLL患者中的疗效。布洛芬组的ORR和PFS率明显优于苯丁酸氮芥组，5年PFS率分别为70%和12%，5年总生存率分别为83%和68%。此外，布洛芬可以改善具有17p-、TP53突变、IGHV非突变和11q-等高风险因素的CLL/SLL患者的生存和预后。具体应用见表1。
瓦尔登斯特伦-巨球蛋白血症
MYD88可通过BTK效应影响WM肿瘤细胞的生长，CXCR4突变在体外对布洛芬产生耐药性。布洛芬单药治疗63例复发难治性WM患者的前瞻性研究显示，2年内ORR率为90.5%，PFS率和OS率分别为69.1%和95.2%。2级以上的不良事件包括中性粒细胞减少和血小板减少。Dimopoulos等人报道了一项涉及31名利妥昔单抗难治性WM患者的III期临床研究。中位年龄67岁，中位随访时间18.1个月，ORR为90%，18个月PFS率和OS率分别为86%和97%，常见的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少和高血压，6%的患者伴有贫血、血小板减少和腹泻。布洛芬和利妥昔单抗分别于2015年和2018年获得FDA批准用于WM患者，是目前仅有的正式批准用于WM治疗的药物。具体应用见表1。
复发性和难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤
Wilson等人进行了布洛芬单药治疗复发/难治性dll的一期和二期临床研究。ABC亚型DLBCL组完全缓解率和部分缓解率之和为37%，中位PFS和OS分别为2个月和10.3个月。GCB亚型DLBCL组CR率和PR率之和仅为5%，中位PFS和OS分别为1.3个月和3.4个月。Phoneix研究结果显示，60岁以下新诊断的非GCB DLBCL患者中有75.9%为ABC亚型疾病，布洛芬联合R-CHOP方案的PFS和OS优于R-CHOP方案，h R分别为0.579、0.556和0.330。
边缘淋巴瘤和滤泡淋巴瘤
MZL的发展通常与慢性感染有关，这可能介导BCR信号通路的激活，表明BTK是MZL的潜在目标。在布洛芬单药治疗56例复发/难治性B细胞恶性肿瘤的一期临床研究中，4例可评估的复发/难治性MZL患者中有1例获得PR，证明BCR信号是MZL细胞生长和存活的关键驱动因素。随后，另一项多中心、开放性II期临床研究评估了布洛芬在既往接受过治疗的复发/难治性MZL患者中的疗效和安全性。60例疗效可评价患者的ORR为48%，中位PFS为14.2个月。MZL亚型的反应率相似，但EMZL、SMZL和NMZL的中位PFS分别为13.8个月、19.4个月和8.3个月。布洛芬联合来那度胺和利妥昔单抗治疗新治疗的FL和MZL的II期临床研究显示，2年内PFS达到78%，FL患者可获得较高的缓解率。具体应用见表1。
原发性中枢神经系统淋巴瘤
PCNSL是临床罕见的非霍奇金淋巴瘤，占NHL的2% ~ 3%，预后较差。未治疗患者的中位OS仅为1.5-3个月。法国LYSA研究小组开展了一项多中心、单臂II期临床研究，用布洛芬单药治疗52例复发性/难治性PCNSL和原发性玻璃体视网膜淋巴瘤。结果显示，布洛芬单药治疗两个周期的CR、pr、疾病稳定性和疾病进展率分别为19%、33%、10%和38%，中位PFS和OS分别为3.3个月和14.4个月，以上结果提示布洛芬单药治疗PCNSL疗效优于全身性DLBCL，这可能与PCNSL中非GCB病理类型占多数有关。
慢性移植物抗宿主病
CGVHD是异基因造血干细胞移植的并发症，可严重危及生命。是移植后患者非复发性死亡的重要原因。主要的治疗药物往往是大剂量的糖皮质激素，但近一半的患者会表现出类固醇难治或激素依赖，这增加了非复发性死亡的风险。临床前研究表明，布洛芬可以靶向BTK和白细胞介素-2诱导的ITK，抑制cGVHD的发生。一项多中心、开放的临床研究评估了布洛芬治疗难治性cGVHD患者的安全性和有效性。42例难治性cGVHD患者每天服用布洛芬，中位随访时间为13.9个月，ORR为67%。近三分之一的患者获得了CR，71%的患者获得了持续20周的缓解。布洛芬是美国食品和药物管理局正式批准的第一种用于一次或多次全身治疗失败后的cGVHD患者的药物。
自身免疫性溶血性贫血
有学者报道，布洛芬治疗CLL后可能诱发AIHA。连续三个系列临床研究的结果表明，布洛芬不仅不会增加AIHA病的发病率，而且能在短时间内有效控制溶血性发作。自2015年以来，文献报道5例CLL合并危及生命的AIHA患者接受了布洛芬单独治疗或布洛芬联合糖皮质激素治疗。所有患者在短时间内血红蛋白水平明显升高，脱离了输血支持。3-12周后疗效达到血液学缓解。除1例因肺部感染和肝功能衰竭停用布洛芬后复发外，其余4例病情稳定。中国医学科学院血液病医院石军教授应用布洛芬对2例复发/难治性原发性AIHA患者进行探索性治疗，均在3周内起效，维持缓解近2个月。
实体瘤
布洛芬在实体肿瘤中具有潜在活性，如胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌和肾细胞癌。Massó-Vallés等人证明了布洛芬在胰腺癌小鼠模型中的抗纤维化和抗肿瘤活性。布洛芬单独使用或与吉西他滨联合使用可使胰腺癌患者获得更好的安全性和更高的生存率。研究证明，布洛芬对TEC家族激酶具有显著活性，在临床上可能是HER2驱动乳腺癌的有效抑制剂。布洛芬对EGFR突变型非小细胞肺癌细胞系的选择性抑制表明，布洛芬也可能是治疗EGFR突变型非小细胞肺癌的潜在药物。王等首次在体外提供了布洛芬抗胃癌细胞增殖的证据，也证明了布洛芬能诱导裸鼠移植瘤模型肿瘤细胞加速凋亡，且无明显毒性，与多西他赛有协同作用，可作为放疗增敏剂。所有这些都表明布洛芬在胃癌的联合治疗中也具有潜在优势。Zucha等研究表明，当BTK信号通路被激活时，卵巢癌干细胞对顺铂的耐药性更强，这表明BTK抑制剂可作为肿瘤干细胞的新靶向药物和克服铂类耐药卵巢癌的辅助手段。详见表2。
表1布洛芬单独或联合在B淋巴瘤中的应用
表2布洛芬在实体肿瘤中的应用
