3月2日，国际学术期刊《细胞代谢》在线发表了刘俊利课题组在上海市第六人民医院糖尿病研究所的研究成果。通过CMAP基因组系统关联技术，研究人员发现贯叶连翘中可提取的化合物贯叶金丝桃素通过促进脂肪组织产热，可以有效减肥和改善代谢。利用有限水解酶质谱，研究人员确定Dlat是HPF的直接分子靶标，并揭示了DLAT在HPF介导的脂肪细胞产热中起重要作用。
最近的研究发现，脂肪细胞可以在寒冷刺激下诱导产热。研究人员希望开发一种可以直接靶向脂肪组织的药物，模拟这种生理产热，有效抑制高脂饮食诱发的肥胖。这项研究面临的最大挑战是，传统的药物研究策略主要基于特定的单一靶点，但“脂肪直接受冷刺激产生热量”的详细机制不明，药物靶点不明，传统研究方法受到限制。
刘俊利研究小组的研究人员将CMAP技术应用于这个问题的研究。与传统的基于“单靶点”的方法不同，CMAP技术同时靶向大量基因变化，研究促进脂肪产热的小分子。基于这项技术，研究人员筛选出一种天然小分子HPF。研究人员发现，HPF能有效促进肥胖小鼠脂肪产热，减轻体重，其作用机制不依赖于神经系统和β3-AR受体。通过激活AMPK/PGC1α，HPF可以促进Ucp1等产热基因的表达，毒副作用低。
探索活性化合物的直接靶点一直是该领域的研究热点。研究人员利用蛋白酶K水解蛋白的干扰，开发了基于质谱的有限水解酶质谱技术。与以往研究小分子靶标的方法相比，该策略更简单、更方便、更具可操作性。基于这一策略，研究人员筛选出了HPF的直接靶蛋白二氢硫磺酰胺S-乙酰转移酶，但之前很少报道Dlat在脂肪产热和脂质调节中的作用。通过分析包含697，734个个体的欧洲人群的GWAS数据库，研究人员发现，Dlat的单核苷酸多态性与肥胖的发生密切相关，Dlat的易感突变位点位于其结构域内。在脂肪组织中，敲低Dlat蛋白可以抑制HPF给药诱导的体重减轻和AMPK激活。
白色脂肪的褐变和脂肪组织的产热是维持机体能量平衡的重要生理活动。当体脂产热能力下降时，就会诱发肥胖和糖尿病。该研究深化了该领域对脂肪褐变和脂肪产热的认知，为抗肥胖开辟了新的研究方向:靶向“冷直接刺激脂肪组织并诱导产热”，可能降低心血管疾病风险。未来对新药先导化合物HPF的进一步研究有望开发出更有效、更安全的抗糖尿病和抗肥胖药物。
