心肌肌钙蛋白是心肌损伤最敏感的生物标志物。最新第四版心肌梗死一般定义直接用cTn定义心肌损伤，即cTn高于正常参考上限的99百分位。今天我们就来看看关于cTn的一些问题。
单位:北京大学第一医院
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如何定义cTn高程？
我们通常所说的cTn升高是指高于正常参考上限的第99百分位。这个标准是如何确定的？
正常人和心肌梗死患者的肌钙蛋白存在重叠。事实上，在任何测试中都是如此，因此在选择诊断切点时需要考虑许多问题。
切点值越高，误诊风险越低，漏诊风险越高。分界点值越低，漏诊风险越低，误诊风险越高。通常，研究人员绘制ROC曲线来确定假阳性和假阴性之和最小的切点值。ROC曲线法的优点是平衡了准确性和特异性。另一方面，准确性和特异性不强。
cTn的最早诊断分界点由ROC曲线确定，但当时心肌梗死的诊断依赖于CK-MB。从目前的观点来看，采用低灵敏度和低特异性指标来判断高灵敏度和高特异性指标的诊断疗效。很快发现，即使是分界点以下的cTn也会影响预后，意识到ROC确定的分界点会漏掉相当一部分心肌梗死患者。最终在1999年确定了目前的临界值:正常参考值上限的第99百分位，远低于ROC曲线给出的值，因此对心肌梗死的敏感性大大增强，但假阳性率也明显增加。
图1正常上限的第99百分位和ROC曲线确定的切点，蓝色虚线为正常参考人群，红色实线为未确诊心肌梗死的患者，绿色实线为确诊心肌梗死的患者
随着检测技术的发展，可检测的cTn值越来越准确，越来越低，所以cTnT的99百分位越来越低。比如CTNT的99百分位已经从第二代技术的0.7 μg/L左右下降到第四代技术的0.01 μg/L左右。早期检测到的cTn升高几乎是一种显著的心肌损伤，但近年来，在增加敏感性后cTn无意义的升高越来越多，因此越来越需要考虑cTn升高的其他原因。有一个评论生动地解释了这种变化。“当cTn检测方法不好的时候，就是好的检测；当cTn检测方法很好的时候，就是不好的检测。
图2与第二代相比，第四代cTnT技术的99百分位明显降低
cTn增加的原因是什么？
虽然肌钙蛋白的增加被定义为心肌损伤，但并不意味着心肌坏死。如心肌细胞膜通透性增加，也可导致心肌机械牵拉和正常生理应激后cTn增加；此外，正常情况下心肌细胞也会释放一些cTn。如上所述，由于目前的cTn检测方法可以区分非常轻微的升高，临床上cTn升高的原因越来越多。
很多文章都提到了cTn上涨的原因。我们来看看第四版心肌梗死一般定义中提到的四类cTn升高。
急性心肌缺氧:
冠状动脉粥样硬化斑块破裂形成血栓
冠状动脉痉挛
冠状动脉微血管功能障碍
冠状动脉夹层
持续心动过缓
低血压或休克
呼吸衰竭
严重贫血
急性心肌需氧量增加:
持续性心动过速
伴或不伴左心室肥厚的重度高血压
其他心脏疾病:
心力衰竭
心肌炎
心肌症
应激性心肌病
心脏手术，包括冠状动脉旁路移植术和其他手术
导管消融术
电复律或除颤
心脏创伤
其他一般条件:
传染病，败血症
慢性肾病
中风，蛛网膜下腔出血
肺栓塞，肺动脉高压
侵袭性疾病，如淀粉样变性和结节病
使用化疗药物
危重病人
剧烈运动
即使我们知道上述原因会导致cTn的升高，但在很多情况下我们还是会感到困惑，因为患者往往会有多种并发症，这使得cTn的升高难以判断。此时，肌钙蛋白的不同增加可以帮助我们判断潜在的原因。如果患者的cTn仅轻度升高，则可能是小面积心肌梗死、早期心肌梗死，或其他非特异性原因如心力衰竭、肺栓塞、脑卒中、慢性肾脏病等。但如果患者的cTn明显升高，则基本确认存在严重的心肌损害，如心肌梗死、心肌炎等。
图3 ctn的升高及其病因
此外，肌钙蛋白的动态演变对于消除干扰非常重要。多数情况下定义为复查时增加或减少20%以上，可能提示存在急性心肌损伤而非心力衰竭等干扰。
hs-cTn和cTn有什么区别？
Hs-cTn中的hs代表高灵敏度，也用于检测cTnI或cTnT，但hs-cTn使用亲和力更强的cTn抗体，因此可以检测较低浓度的cTn，会增加灵敏度，产生更多的假阳性结果。一般cTn检测方法只能检测心肌梗死2-3小时后cTn的升高，而hs-cTn可在几分钟内检测到升高。
2015年，ESC NSTE-ACS指南对hs-cTn的应用提出以下建议:建议分别在0 h和3 h检测hs-cTn，排除心肌梗死；建议分别在0 h和1 h检测hs-cTn，排除或诊断心肌梗死，如果前两次不能得出结论，则在3-6 h复查。
表1排除心肌梗死的快速hs-cTn策略
表2快速心肌梗死诊断策略
此外，还有将hs-cTn与其他临床特征相结合的HEART评分，可以进一步提高准确性。
3月份在JACC发布的一份声明中，认为慢性cTn升高在hs-cTn检测中非常常见，因此警告医疗机构从普通cTn检测切换到hs-cTn检测时可能会出现诊疗混乱，相关人员必须提前接受培训。
cTnI和cTnT有什么区别吗？
CTnI和cTnT都来自心肌细胞，在细胞膜被破坏时释放。大多数情况下没有区别，但cTnI只来源于心肌，而cTnT除心肌外可能来源于骨骼肌。因此，在慢性骨骼肌疾病或肌溶解症患者中，可能存在cTnT升高和正常cTnI。还推测骨骼肌疾病可能导致心肌受累。目前cTnT检测试剂仅由罗氏生产，不能排除检测试剂本身导致与骨骼肌成分结合；然而，也有一些优点，例如，在不同的研究中，cTnT值可以更方便地相互比较。
近年来有研究发现，正常人的cTnT有昼夜节律变化，最高值出现在每天早上8: 00，然后逐渐降低，晚上8: 00达到最低值，然后再次升高，昼夜变化在25%左右，而cTnI不受昼夜节律影响。cTnT的昼夜变化对诊断的影响尚不清楚。
cTn与梗死面积有关吗？
在许多研究中，CTn已被证实与梗死面积有关。无论是cTn的峰值、固定时间点的cTn值还是cTn曲线下的面积，都与影像学评估的梗死面积有很好的相关性。然而，使用cTn估计梗死面积存在一些问题。比如患者有左心室肥厚时，使用cTn会高估梗死面积。此外，心肌梗死的类型和血运重建也会影响cTn曲线，从而影响对梗死面积的评估。
除cTn外，CK和CK-MB也能预测梗死面积，但目前尚无更准确预测梗死面积的结论。可以肯定的是，由于多重影响因素，预测的准确率不会太高。
cTn也是假阳性吗？
只要是抗体参与检测的指标，就可能受到交叉反应的干扰。cTn最常见的假阳性原因是嗜异性抗体与检测试剂的交叉反应。在不同的研究中，异嗜性抗体的检出率差异很大，从0.17%到40%。异嗜性抗体可以与试剂结合产生假阳性，如果加入特殊的阻断剂，假阳性是可以纠正的。一些患者在使用动物源性单克隆抗体后会产生针对动物成分的特异性抗体，这也会影响使用动物成分的cTn检测。如果患者体内有一些自身抗体，也可能引起交叉反应。其他检查结果异常的患者更容易受到cTn的干扰。
此外，溶血、血凝块和其他血液颗粒成分也会干扰肌钙蛋白的测定。如果患者cTn升高明显与临床判断、超声心动图和造影不符，应考虑cTn假阳性的可能性。
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