摘要:小莹中山大学第三附属医院血液科
修订:中山大学附属第三医院刘佳俊血液科
引导阅读
昨天，我们回顾了慢性粒单核细胞白血病的细胞遗传学和分子生物学特征，以及临床支持治疗的相关进展。今天，让我们来看看CMML治疗的新进展。
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异基因造血干细胞移植
异基因造血干细胞移植仍然是CMML唯一潜在的治疗方法。事实上，由于年龄和相关的并发症，能够接受移植的CMML患者较少。
此外，异基因造血干细胞移植后会出现各种急慢性并发症，包括移植物抗宿主病、无复发死亡和移植后疾病复发等。只有20%-30%的移植患者能够实现长期无病生存。由于缺乏关于CMML患者异基因造血干细胞移植风险和益处的前瞻性研究数据，患者选择、最佳时间、移植模式和预后因素等问题仍未解决。
目前，CMML患者异基因造血干细胞移植的指南主要来自专家意见和共识声明，国际专家组推荐符合条件的中-2或高风险CPSS患者进行移植。异基因造血干细胞移植前降低肿瘤负担，可降低移植后复发风险，提高无病生存率。一项大规模回顾性研究表明，与活动性疾病患者相比，造血干细胞移植后完全缓解患者的预后得到改善。因此，有专家建议，当骨髓原始细胞超过10%时，应在造血干细胞移植前进行细胞减灭治疗。
造血干细胞移植后的复发率仍然很高，这表明有必要前瞻性地研究移植后预防复发的策略，如使用去甲基化药物。幸运的是，随着替代供体来源的引入、人类白细胞抗原匹配的改善以及移植相关发病率和死亡率管理的改善，更多的患者可以获得异基因造血干细胞移植。
三
去甲基化药物
表观遗传机制的破坏，如胞嘧啶碱基上的脱氧核糖核酸甲基化，是癌症的公认标志。在2001年之前，CMML被接受为MDS的一个亚型，所以CMML的治疗大多参考MDS的治疗，主要是两种去甲基化药物，即地西他滨和氮杂胞苷。
地西他滨和氮杂胞苷都是胞苷核苷类似物，已被证明可以掺入到DNA中，与DNA甲基转移酶不可逆地结合，使DNA去甲基化，诱导DNA损伤，从而治疗肿瘤。去甲他滨和氮杂胞苷是美国食品和药物管理局批准的唯一治疗CMML的药物。尽管它的临床试验数据来自于在基于MDS的临床试验中纳入少量CMML患者的批准。自CMML与MDS分离以来，CMML关于去甲基化药物疗效的数据基本上是基于回顾性分析。
在一项大规模回顾性研究中，作者回顾性分析了2001年至2011年确诊的1378例CMML患者使用去甲基化药物的比例和治疗效果。数据显示，整个队列的中位OS为13个月。无论诊断年份，接受去甲基化药物治疗的患者的中位OS为17个月，而未接受治疗的患者的中位OS为11个月。此外，使用去甲基化药物与死亡风险降低28%相关，而支持性护理对OS没有影响。
在另一项对151例CMML患者的回顾性分析中发现，与阿扎胞苷相比，地西他滨治疗的完全缓解率更高，且年龄小于70岁，CPSS的细胞遗传学风险更低，无外周原始细胞和高血红蛋白水平预示着更好的OS。
最近在CMML进行的一项关于地西他滨疗效的前瞻性II期研究显示，43名CMML患者接受了地西他滨20mg/5天的治疗，每28天为一个疗程，总有效率为47%，其中完全缓解率为16%，骨髓缓解率为19%，部分缓解率为2.4%，血液改善率为9.5%。中位随访时间为51.5个月，中位OS为17个月，57.6%的患者转为AML。
在一项多中心回顾性研究中，76名CMML患者接受了氮杂胞苷治疗。结果显示，总有效率为43%，中位生存期为29个月。
在一项多中心II期临床研究中，32名具有高风险因素的CMML患者接受了7天75 mg/m2的氮杂胞苷治疗，每28天治疗一个疗程，且不少于6个疗程。结果显示，ORR为20%，其中7%患者获得CR，13%患者获得骨髓缓解或血液系统改善，中位OS为16个月。经过13个月的随访，33%的患者转为急性髓系白血病。
此外，口服地西他滨和氮杂胞苷目前正在开发中。
四
靶向药物治疗
CMML患者血浆白细胞介素-6和粒细胞集落刺激因子水平升高，而慢性粒细胞白血病和急性髓系白血病患者血浆白细胞介素-6和粒细胞集落刺激因子水平无明显变化。美国的一项临床前研究证实，CMML的特点是造血干细胞和祖细胞对GM-CSF过敏，CMML细胞通过GM-CSF/JAK2/STAT5传递信号，而GM-CSF中和抗体或JAK2抑制剂可降低CMML细胞的活力和集落生长。与白介素-3和粒细胞集落刺激因子相比，粒细胞集落刺激因子超敏反应具有细胞因子特异性，因此粒细胞集落刺激因子轴是CMML潜在的治疗靶点。
Lenzilumab是一种重组单克隆抗体，可以中和GM-CSF与其同源受体的结合，进而降低CMML细胞的增殖。来尼珠单抗的一期临床试验报告显示，来尼珠单抗对难治性、不耐受或被认为不符合去甲基化药物或羟基脲治疗条件的CMML患者安全有效，33%的患者可获得持久的临床获益。目前，lenzilumab正在CMML患者中进行2期临床试验。
JAK抑制剂可以通过中和GM-CSF来减少CMML细胞的增殖。JAK抑制剂卢考替尼的一期临床试验显示，20名CMML-1患者接受了增加剂量的卢考替尼，并且没有剂量限制毒性的报告。结合IWG反应和脾反应，总有效率为35%，表明罗可替尼对CMML患者是安全和有潜力的，最高剂量为20 mg，bid。
最近对罗科替尼的1/2期联合研究结果显示，49名CMML患者的总有效率为46%，中位OS为69个月。与历史队列相比，治疗队列的中位OS延长。
正在进行临床预评估的其他JAK抑制剂包括CYT387和帕替尼。帕克替尼具有独特的抗酪氨酸激酶活性谱，在临床研究中表现出与氮杂胞苷的协同作用。
多种信号通路，包括GM-CSF和其他细胞因子，最终激活RAS/MAPK通路。此外，RAS途径基因突变是髓系恶性肿瘤中最常见的导致MAPK激活的遗传事件。因此，靶向RAS/MAPK通路是一种很有前途的治疗选择。
曲美替尼是一种MEK的抑制剂，MEK是一种下游信号调节剂。在包括RAS突变的CMML在内的2期临床试验中，NRA或KRAS基因突变的CMML患者的总有效率为27%，在联合方案中可能有潜力。
五
其他新药
来那度胺在血液系统恶性肿瘤中具有多效作用，表现出直接的细胞毒性、抗血管生成、抗炎和免疫调节作用。来那度胺和沙利度胺也可用于治疗CMML，但效果甚微。
六
联合用药
发现PD-L1、PD-L2、PD-1和CTLA4在MDS和CMML过度表达，34%的CMML患者上调。在一组接受去甲基化药物治疗的患者中，PD-L1、PD-L2、PD-1和CTLA4的表达上调，这表明暴露于去甲基化药物可以增加表面免疫检查点蛋白的表达。与有反应的患者相比，耐药患者的基因表达增加相对较高，提示免疫检查点可能参与去甲基化药物的耐药机制。因此，免疫检查点抑制剂和去甲基化药物组合的临床试验正在MDS和CMML患者中进行。
一项I/II期临床试验正在评估在耐药或难治性MDS或CMML患者中愈创地西他滨和阿替唑珠单抗之间的相关性。氮杂胞苷与尼沃单抗或ipilimumab或两者联合使用也正在探索中。此外，氮杂胞苷和其他药物的组合也在探索中。
在一项美国研究中，53名CMML患者和224名高危MDS患者被随机分为三个治疗组:氮胞苷、氮胞苷+来那度胺和氮胞苷+伏立诺他。与单用氮杂胞苷相比，氮杂胞苷联合来那度胺治疗的CMML患者的有效率有所提高。然而，在总生存率方面，与单用氮杂胞苷相比，氮杂胞苷联合来那度胺或伏立诺他没有显示出任何益处。
