一、复发性免疫相关不良妊娠
1.1定义
复发性免疫相关不良妊娠包括有明确风湿性免疫疾病或无明确风湿性免疫疾病的复发性不良妊娠。免疫因素引起的不良妊娠通常与其他因素同时存在，不能排除其他原因引起的不良妊娠。
1.2复发性不良妊娠是一种免疫相关症状
目前临床上公认的免疫相关症状包括关节炎、雷诺氏现象和口干眼燥。肌痛和肌无力；脱发、光敏和口腔溃疡；白细胞减少、贫血、血小板减少；复发性葡萄膜炎、口腔和外阴溃疡；皮疹；浆膜炎；多个系统损坏等。还有未被认识的免疫相关症状:湿疹、腹泻、过敏体质、手脚冰凉等。复发性不良妊娠也应列为风湿病的表现之一。
1.3复发性不良妊娠及免疫相关检测指标
如果反复不良妊娠患者出现以下指标，往往与免疫力有关:自身抗体阳性；封闭抗体阴性，与配偶HLA组织相容性高。免疫球蛋白多克隆增加和补体减少；淋巴细胞亚群和B细胞比例增加。Tp/Tp失衡；Tp7/Treg比值升高。子宫内膜CD57细胞增多。需要注意的是，空排卵期前后应进行腹部血检，无发热、上感等问题。
二、复发性免疫相关不良妊娠的疾病及参与因素
复发性免疫缺陷妊娠的原因很多，但最常见的原因是产科APS，其次是同种免疫异常。从43例患者临床诊断分布来看，76.8%诊断为产科APS，其余为异常免疫妊娠。确诊为产科APS的33例患者中，仅有4例为单次产科APS，其余29例为多次诊断，尤其是产科APS+维生素D缺乏，其他为叶酸代谢基因突变、高同型半胱氨酸血症、亚临床甲减等。
复发性不良妊娠的大多数原因是多因素的。自身免疫伴同种免疫异常占20.23%；自身免疫性凝血异常患者占76.23%。57.26%的患者为同种免疫伴凝血异常。APS与其他自身免疫性疾病相关是很常见的。
三、复发性免疫相关不良妊娠的诊断
3.1复发性免疫相关不良妊娠的诊断标准
首先判断反复不良妊娠患者是否符合已知自身免疫性疾病的诊断分类标准。如果不符合标准，且≥1个风湿病症状或体征和≥1个自身抗体阳性，可认为是未分化结缔组织病。但大多数情况下，临床患者没有风湿病，只有抗磷脂抗体谱呈阳性，因此可以考虑患者是否为抗磷脂综合征。
反复不良妊娠合并同种免疫异常的理想诊断条件是必要条件是阻断抗体阴性，充分条件是夫妻间HLA相似度高，参考条件是未发现其他导致反复不良妊娠的因素。在临床实践中，很难排除其他因素。在大多数情况下，多种因素同时存在。
3.2产科急性胰腺炎的诊断
APS是复发性免疫相关不良妊娠最常见的原因。很多医生经常参考国外2006年发布的APS悉尼标准。但国外对反复不良妊娠患者的研究发现，只有10%~15%的患者符合经典的APS诊断分类标准，约80%的反复不良妊娠患者不符合经典的产科APS诊断标准，但按照APS进行治疗是有效的。因此，经典的APS标准存在缺陷，主要缺陷如下。
缺陷1:它包含较少的病态妊娠
在经典的APS诊断分类标准中，病态妊娠仅包括死胎、早产、重度子痫或子痫前期、重度胎盘功能不全和自然流产，而罕见的表现则未提及，如反复辅助生殖失败、宫颈功能不全、长期不孕、异位妊娠、羊水丢失和脐带扭转，尤其是反复试管婴儿失败。值得注意的是，同一患者可能有多种类型的不良妊娠，也可能被诊断为产科APS。
缺陷2:抗磷脂抗体谱需要高滴度
研究发现，产科APS患者抗磷脂抗体滴度虽然较低，但低滴度与高滴度抗磷脂抗体相当，低滴度与中高滴度抗磷脂抗体阳性患者的复发性流产、宫内死胎、先兆子痫的概率无显著差异。文献提示低滴度抗磷脂抗体适用于产科APS的诊断。
缺陷3:抗磷脂抗体谱仅包括三种自身抗体
不可否认，三种典型的抗磷脂抗体，ACL、β2-GPI抗体和LA，与APS的相关性最强。大多数情况下，IgG-ACL对习惯性流产的预测和特异性最强。Lockshin和其他多中心前瞻性观察显示，无论SLE如何，LA阳性患者发生不良妊娠的风险最高。回顾性多中心病例对照研究发现，LA、aCL和抗β2GPI同时阳性是不良妊娠的独立危险因素。其他研究表明，单独使用LA或β2GPI是不良妊娠的最佳预测指标。
但抗磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体和狼疮抗凝剂的阴性结果不能否定APS的诊断。与经典APS相比，血清阴性APS的产科临床表现无明显差异，应用经典APS治疗方案后，血清阴性APS症状得到改善。
三种经典抗磷脂抗体的阴性原因，除了检测方法的不敏感性和治疗后抗体可能转为阴性外，更可能是存在非经典抗磷脂抗体谱，包括抗磷脂酰乙醇胺、抗磷脂酰丝氨酸、抗膜联蛋白A2和A5、抗凝抗体等。国外的研究表明，它们或多或少与产科并发症有关。
缺陷4:12周后，抗磷脂抗体再次阳性
每隔12周复查抗磷脂抗体谱的目的是排除其他导致阳性结果的疾病或药物。事实上，6周的间隔基本上可以排除其他因素引起的阳性。
基于APS悉尼标准在诊断产科APS方面的不足、Deepa 2015年“非标准化”产科APS诊断标准以及我们的临床观察结果，我们提出未来产科APS的分级诊断标准如下。
据统计，在符合产科APS新诊断标准的203例复发性不良妊娠患者中，最不良妊娠为妊娠10周内反复流产和反复辅助生殖失败。在各种抗磷脂抗体阳性的百分比中，传统的三种抗磷脂抗体中只有4%呈阳性，而其他患者在九种非典型抗磷脂抗体中有一种或一种以上呈阳性。根据新标准，大多数患者可以得到及时的诊断和治疗，最终成功怀孕和分娩。
四、复发性免疫相关不良妊娠的治疗
4.1复发性免疫相关不良妊娠的治疗措施
复发性免疫相关不良妊娠的治疗措施有很多，包括性激素、抗凝、抗血小板聚集、免疫抑制剂和生物制剂、主动淋巴细胞免疫、其他、中药等。
4.2复发性免疫相关不良妊娠的治疗策略
总的原则应该是“全面检查、严密监测、少用药基础上的综合治疗、个体化治疗”。对于年龄较小、失败次数较少的首次治疗，可以选择最简单的方案。如果简单方案仍然失败，或者年龄较大，失败次数较多，可以采用组合方案或集约方案。
4.2.1药物选择依据
应根据以下情况选择药物及其类型:免疫性疾病的类型:干燥综合征、系统性红斑狼疮和未分化结缔组织病，在低剂量激素+羟氯喹的基础上，可以用其他药物治疗；抗磷脂综合征以阿司匹林和低分子肝素为基础，可联合小剂量激素和羟氯喹治疗系统性红斑狼疮合并抗磷脂综合征以小剂量激素+羟氯喹+阿司匹林+低分子肝素为基础，可联合其他药物治疗；免疫系统异常的患者可采用小剂量激素和环孢素联合其他药物治疗。如果有必要，可以用淋巴细胞主动免疫它们。严重性；疾病活动；其他:包括既往治疗情况、患者年龄、失败次数等。
4.2.2治疗开始和结束的依据
治疗的启动和终止应根据不良妊娠患者的最大孕周、严重程度和实验室检查，综合分析并灵活应用。如果孕早期有过不良妊娠，将在孕前1-4周开始治疗；妊娠中晚期有不良妊娠者强调持续不间断治疗；如果免疫和凝血指标持续明显异常，不建议在孕期中断治疗。
4.2.3防止过度治疗
过度治疗显示早孕不良妊娠仅1~2例，治疗目标为降低某一指标。治疗药物太多、剂量太大、时间太长，以免疫球蛋白和抗TNFα生物制剂为一线用药。在排除或不排除潜在感染因素的情况下，使用多种大剂量免疫抑制药物导致潜在感染或严重感染复发。2020年，美国风湿病学会《风湿病和肌肉骨骼疾病生殖健康管理指南》提出，产科APS的治疗应以小剂量阿司匹林加低分子肝素加羟氯喹为主，但反对应用小剂量糖皮质激素，这也体现了尽可能简化治疗的政策。但对于有明确风湿症状的难治性患者，如关节炎、雄激素增高的多囊卵巢综合征等，可采用小剂量糖皮质激素治疗。
动词 摘要
临床治疗中应注意复发性免疫相关不良妊娠。典型或非典型APS是复发性不良妊娠最常见的原因。需要全面检查免疫学指标，尤其是典型或非典型抗磷脂抗体。复发性免疫相关不良妊娠的一般治疗原则包括:全面检查、密切监测、以个体化治疗为基础的综合治疗、预防过度治疗。
刘向圆教授
主任医师，教授，博士生导师。北京大学第三医院风湿免疫科创始人，北京大学健康科学中心风湿免疫科副主任，中国医师协会风湿免疫定期评审委员会主任委员，中国风湿病学会第八届青年委员会、第十届全国委员会副主任委员，中国医师协会免疫吸附委员会常委、副秘书长， 海峡两岸医药卫生交流协会风湿病学与免疫学专家委员会常务委员，北京市医师协会风湿病学与免疫学分会常务委员，国家考试中心命题专家委员会委员，《中国临床免疫学与风湿病学杂志》副主编，《痛风与高尿酸血症》、《医学参考风湿免疫通道》和《中国临床医学杂志》编委，《中华医学杂志》、《中华风湿病学杂志》、《北京大学医学版杂志》审稿专家，实习医师J Rheum Dis。 获国家自然科学基金项目7项、北京市自然科学基金项目1项，“十一五”期间参与国家科技支撑研究项目2项。获省部级科技进步一等奖2项、三等奖1项，获国家专利1项。发表学术论文200余篇，其中28篇被SCI检索。主编或总翻译撰写专著9部，参与撰写专著10余部。擅长复发性免疫低下妊娠、痛风、类风湿性关节炎等风湿免疫疾病的诊治。他成功诊治了数千名因免疫相关自然流产、试管婴儿无法植入或流产、不孕、羊水丢失、脐带扭转、宫内发育迟缓、胎盘绒毛膜血肿形成、妊娠高血压、先兆子痫、早产、宫内死胎、胎儿畸形及心脏传导阻滞等绝望患者。，并被老百姓誉为风湿病的“送大医生”
责任编辑:渣渣
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